SLE имеет генетическую предрасположенность, но не является генетическим заболеванием в традиционном смысле, скорее это полигенное генетическое заболевание. Результаты обследований семейной СКВ показывают, что семейная агрегация СКВ составляет 5-10%, распространенность среди родственников первой степени родства больных СКВ — 1-10%, а исследования близнецов подтверждают 24% конкордантность для монозиготных СКВ по сравнению с 2% для дизиготных близнецов. Однако в большинстве случаев наследственность не проявляется. Генетика SLE сложна и включает несколько генов, в которых главную роль играет комплекс гистосовместимости (MHC); кроме того, свою роль играют гены комплемента, гены, связанные с воспалением, гормональные гены и некоторые гены на Х-хромосоме. Другими словами, пациент с SLE не обязательно передаст болезнь следующему поколению, но у следующего поколения шансы заболеть будут выше, чем обычно.