Диагностические критерии рассеянного склероза у детей
Диагноз рассеянного склероза у детей и взрослых зависит от наличия признаков воспалительной активности заболевания в некоторых отделах ЦНС и ее распределения во времени. Хотя предыдущие диагностические критерии включали рассеянный склероз с началом заболевания в возрасте после 10 лет в отделении неврологии больницы Хуашань Фуданьского университета, диагностические критерии Макдональда 2010 года теперь официально касаются диагностики рассеянного склероза у детей и содержат конкретные замечания по использованию МРТ у детей с рассеянным склерозом.
Возможность поставить окончательный диагноз рассеянного склероза во время обострения присуща только критериям Макдональда, которые указывают на типичные клинические признаки рассеянного склероза и наличие двух поражений Т2 в четырех наиболее распространенных местах поражения на МРТ (перивентрикулярно, подкорка, ствол мозга или спинной мозг) и по крайней мере одного клинически спокойного усиливающегося поражения, а также не усиливающегося поражения.
Чувствительность и специфичность диагностических критериев McDonald 2010 года были оценены в педиатрической популяции, особенно при применении к исходным снимкам. Все исследования показали повышенную чувствительность критериев Макдональда 2010 года и предположили, что критерии Макдональда 2010 года могут быть использованы для ранней диагностики рассеянного склероза.
В исследовании, включавшем 212 пациентов с детским приобретенным демиелинизирующим синдромом, после более чем 2 лет проспективной клинической и МРТ оценки, было установлено, что критерии 2010 года, применяемые на начальном этапе, имеют чувствительность 100%, специфичность 86%, положительную прогностическую ценность 59% и отрицательную прогностическую ценность 100% для последующей диагностики рассеянного склероза.
Если исключить детей с приобретенным демиелинизирующим синдромом и применить критерии к детям старше 11 лет, положительная предсказательная ценность критериев возрастает до 76%, что соответствует результатам, наблюдаемым в популяции взрослых с первым эпизодом. 2010 Диагностические критерии Макдональда включают поражение спинного мозга как одно из четырех пространственно рассеянных поражений. Тем не менее, визуализация спинного мозга у детей с демиелинизированной формой заболевания не проводится в обычном порядке, если клиническая картина не предполагает вовлечения спинного мозга.
Однако даже при обследовании поражения спинного мозга с высоким сигналом по Т2 обычно клинически затихают, и только у 10 (27%) из 36 обследованных детей было выявлено расширенное поражение. Исследование визуализации детей с эпизодами приобретенного демиелинизирующего синдрома показало, что визуализация спинного мозга увеличила диагностическую силу диагностических критериев 2010 года на 10%.
Сравнение детей с рассеянным склерозом, которые соответствовали диагностическим критериям Макдональда 2010 года на исходном уровне, и тех, кто не соответствовал критериям на МРТ, показало сходную частоту рецидивов в первые несколько лет от начала заболевания и отсутствие существенных различий в оценках по Расширенной шкале статуса инвалидности между двумя группами. Это говорит о том, что диагностические критерии Макдональда 2010 года не являются селективными для детей с более тяжелой клинической картиной рассеянного склероза.
Клинические особенности и исходы
Первично-прогрессирующий рассеянный склероз редко встречается у детей и подростков, и в случае его наличия требует более детального обследования для исключения альтернативных диагнозов.
При исследовании клинических проявлений в популяции с разным возрастом начала заболевания у пациентов младше 11 лет чаще наблюдаются мультифокальные признаки, чаще вовлекается ствол мозга или развивается двигательный дефицит, а также чаще наблюдается более острое повреждение, чем у пациентов старшего возраста. Однако, способность детей младшего возраста четко сформулировать незначительные сенсорные дефициты или предупредить родителей о симптомах незначительного нарушения зрения также является вопросом, который необходимо учитывать.
Одно исследование показало, что 21 ребенок с РС имел более высокую частоту рецидивов в течение первых нескольких лет после начала заболевания по сравнению со 110 пациентами с РС взрослого возраста. Ретроспективный анализ 88 педиатрических пациентов с РС, проведенный в Германии, показал, что наибольшее среднее количество рецидивов в год в течение первого года после первого приступа было 2,2. в педиатрической группе и 1,8 в группе 14-16 лет; к пятому году ежегодная частота рецидивов значительно снизилась в обеих группах. В этом немецком исследовании влияние лечения не было полностью оценено, но более 80% детей получали иммуномодуляторы.
Время между первым началом заболевания и наступлением инвалидности (оцениваемое по баллу EDSS) было больше у пациентов с РС с детским началом по сравнению со взрослыми пациентами с РС, хотя биологический возраст наступления инвалидности был на 10 лет раньше у пациентов с детским началом. В упомянутом выше немецком исследовании 88 детей имели средний балл EDSS менее 1 в 2 года после начала заболевания, 1,2 в 10 лет и 2,5 в 15 лет.
Детский рассеянный склероз возникает в критические годы обучения и активного созревания мозга. Результаты трех исследований, собравших более 300 случаев детского РС, показали, что у 30% пациентов наблюдалась когнитивная дисфункция, включая исполнительную функцию, скорость обработки информации и визуально-моторную интеграцию, причем наиболее часто страдает функция внимания. Более молодой возраст начала заболевания и более низкие показатели интеллектуального функционирования были предикторами более серьезных нарушений в области когнитивного функционирования.
Показатели успеваемости также страдают у больных РС: одно исследование показало, что 26% детей с РС хуже успевают по математике. Результаты двух продольных исследований показали, что у 28 пациентов когнитивное снижение через 1 год наблюдалось у 7 пациентов, а у 56 пациентов когнитивное снижение через 2 года наблюдалось у 42 пациентов. Корреляция между когнитивной функцией и характеристиками МРТ будет обсуждаться позже. Когнитивная реабилитация также является областью активного обсуждения, однако не сообщается об эффективных вмешательствах, направленных на повышение когнитивного резерва и улучшение когнитивных функций.
МРТ у детей с рассеянным склерозом
МРТ-анализ активности заболевания
Была выдвинута гипотеза, что пациенты с детским РС имеют меньшее бремя поражений на момент первого приступа по сравнению с пациентами с взрослым РС из-за более молодого возраста многих пациентов с детским РС и возрастных самоограничений в естественном росте субклинических поражений МРТ с течением времени.
Однако анализ объемов поражений Т2 у пациентов с детским началом заболевания по сравнению с пациентами с взрослым началом заболевания (которые были сопоставимы по длительности заболевания и имели раннюю визуализацию) показал, что объемы поражений Т2 были схожи в обеих группах. Т1 поражения были больше у взрослых пациентов, но Т1 изображение подэкранных поражений было больше у пациентов с педиатрической формой недуга. Результаты этих МРТ-исследований согласуются с сообщениями о более высокой частоте симптомов ствола мозга у пациентов с РС с детским началом.
Для дальнейшей оценки бремени поражения, а также оценки поражения в более крупных когортных исследованиях необходимы более масштабные комбинированные исследования. Для оценки детей с РС в клинической практике были предложены стандартизированные методы оценки МРТ. Анализ данных визуализации, полученных в американской сети детского рассеянного склероза, еще раз подчеркивает важность стандартизированных протоколов МРТ.
МРТ-анализ очаговой и целостной целостности мозга
Исследования с использованием нетрадиционных последовательностей МРТ, таких как диффузионная тензорная томография (ДТИ) или магнитно-резонансная трансферная томография (МТИ), позволили получить новые сведения и понять структурную целостность тканей мозга. В когортном исследовании педиатрических пациентов с РС, прошедших DTI, было обнаружено снижение доли анизотропии (FA) в белом веществе мозга, которое внешне выглядит нормальным у пациентов с РС по сравнению с сопоставимыми по возрасту здоровыми детьми, в долях, а также в мозолистом теле. Последовательные различия ФА наблюдались в обеих группах, но различия в диффузности не были последовательными в обеих группах.
В исследовании, включавшем 34 молодых пациента с РС, было показано, что снижение ФА связано с плохими результатами в математике и снижением скорости обработки информации. Результаты двух анализов на основе пучков волокон показали снижение ФА у 14 детей с РС и у 10 детей с РС с внешним видом нормального белого вещества, соответственно. В целом, результаты этих исследований свидетельствуют о нарушении структуры миелина на ранних стадиях РС, но для дальнейшей оценки изменений в миелине со временем при РС необходимы более крупные серии обследований, а также анализ пучков волокон.
Визуализация скорости переноса намагниченности (MTR) может быть использована в качестве метода оценки целостности миелина. MTR визуализация в основном основана на способности ионов водорода связываться с макромолекулами, которые при активации МР импульсами передают возбуждение иначе, чем свободные ионы водорода. MTR снижается в демиелинизированных поражениях по сравнению с нормальным белым веществом, но повышается при ремиелинизации миелиновых оболочек.
Исследование, включавшее 11 подростков и 11 взрослых с РС, показало аномальный MTR в тканях мозга, которые внешне выглядели нормально, у пациентов с РС по сравнению с 22 здоровыми контрольными группами. Для дальнейшего полного понимания применения анализа MTR у пациентов с педиатрическим РС необходимы долгосрочные, более крупные когортные исследования.
Было исследовано влияние РС на объем мозга, особенно у педиатрических пациентов, на развитие зрелого мозга, ожидаемого по возрасту. В кросс-секционном анализе, включавшем 38 детей с РС со средним возрастом 15,2 года, было показано, что объем всего мозга у пациентов с РС уменьшился на 1 SD по сравнению с соответствующим значением, ожидаемым по возрасту.
Объем таламуса, даже с поправкой на объем всего мозга, чаще вовлекался в процесс у пациентов с педиатрическим РС, что говорит о восприимчивости таламуса на ранних стадиях РС. У пациентов с РС с детским началом уменьшение объема таламуса и мозолистого тела позволяет отличить пациентов с когнитивными нарушениями от пациентов с интактной когнитивной функцией.
Функциональная магнитно-резонансная томография
Потенциал функциональной МРТ для получения информации об активности нейронных сетей, будь то визуализация состояния покоя или специфических связей между нейронами, является областью повышенного интереса в исследованиях РС. Исследование 17 педиатрических пациентов с РС с применением функциональной МРТ показало нормальные коэффициенты связности у детей с РС по сравнению со взрослыми пациентами с повышенной связностью при выполнении определенных задач. При анализе специфических сенсомоторных задач пациенты с РС с детским началом демонстрировали сохранный функциональный резерв. Авторы предполагают, что сохраненная связность может объяснять более низкий уровень ранней инвалидности у пациентов с РС с детским началом.
Исследования функциональной МРТ у детей с РС могут иметь ограничения, включая нормальные изменения в нейронных сетях с возрастом у развивающихся детей, индивидуальные различия в способности нейронных сетей у разных пациентов, а также изменения, связанные с РС, которые могут привести к компенсаторному увеличению связности в мозге с последующим снижением связности по мере прогрессирования заболевания. Необходимы дальнейшие исследования для определения этих различных типов подхода и увеличения размера выборки.
Патофизиологическое понимание
Генетические и экологические факторы риска
Как для педиатрических, так и для взрослых пациентов с РС наиболее сильным генетическим фактором риска является специфическая для аллеля HLA-DR гаплоинсуффективная мутация, расположенная в главном комплексе гистосовместимости (MHC), а менее сильным генетическим фактором риска является однонуклеотидный полиморфизм в подмножестве генов, отвечающих за большинство функций, связанных с иммунитетом. В исследовании по оценке частоты встречаемости аллеля HLA-DRB15, включавшем 64 педиатрических пациента с РС, 206 детей с монофазным приобретенным демиелинизирующим синдромом и 196 контрольных детей, результаты показали, что у детей с хотя бы одним аллелем DRB1*15 чаще диагностируется РС. О корреляции между детским рассеянным склерозом, вирусной инфекцией и HLA-DR15*01 также сообщалось в когортном исследовании в США.
В исследовании, включавшем 188 случаев детского приобретенного демиелинизирующего синдрома (у 53 из которых был диагностирован рассеянный склероз) по сравнению с 466 случаями рассеянного склероза, развившегося у взрослых, и 2046 взрослыми контрольными группами, 57 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) были идентифицированы с помощью анализа ассоциации на уровне генома (GWAS).
Частота этих SNPs чаще обнаруживалась у детей с диагнозом РС, чем у детей с монофазным приобретенным демиелинизирующим синдромом, аналогично РС с началом у взрослых. Хотя результаты большого исследования GWAS, проведенного на взрослых пациентах с РС, не будут воспроизведены на педиатрических пациентах, регионы генов-кандидатов, задействованные в исследовании на взрослых, могут быть оценены у детей.
Несколько когортных исследований показали, что дефицит витамина D является фактором риска развития РС у детей, и продемонстрировали корреляцию между концентрацией витамина D и частотой рецидивов. Повышенный риск развития рассеянного склероза также связан с подростковым возрастом, и эта связь может быть спутана ассоциацией ожирения с низким уровнем витамина D в сыворотке крови. Однако в многонациональном исследовании взрослых, включавшем 1830 пациентов и 2015 контрольных лиц, низкий уровень витамина D был связан с повышенным риском развития рассеянного склероза у пациентов с историей ожирения в подростковом возрасте.
Хотя нет четких доказательств того, что конкретные инфекции являются причиной РС, воздействие конкретных вирусных, а также паразитарных инфекций связано как с повышением, так и с понижением риска развития РС. 85-88% пациентов с РС с началом заболевания в детстве имели серологические доказательства отдаленной EBV-инфекции по сравнению с 44-77% здоровых контрольных лиц в том же регионе. Результаты одного исследования показали, что титры анти-EBNA1 в сыворотке крови были выше у пациентов с РС с детским началом по сравнению со здоровыми контрольными группами, зараженными EBV.
В 1-летнем исследовании иммунного контроля у потенциально EBV-инфицированных лиц было установлено, что частота ежемесячного взятия мазков из полости рта на ДНК EBV составила 66% у EBV-положительных детей с РС по сравнению с 20% у сопоставимых по возрасту контрольных лиц в том же регионе. Была выявлена отрицательная прогностическая корреляция между заражением цитомегаловирусом и риском развития РС при детском и взрослом вариантах заболевания. Хотя воздействие вируса опоясывающего герпеса (HSV) само по себе не влияло на риск развития РС, у пациентов с воздействием HSV и одним или несколькими аллелями HLA-DRB15 риск развития РС был повышен.
В проспективном последующем исследовании, включавшем детей со спорадическим приобретенным демиелинизирующим синдромом, анализировались генетические факторы, вирусное воздействие и сопутствующее заболевание, вызванное витамином D. Результаты показали, что все три аллеля HLA-DRB15, отдаленная инфекция EBV и низкий уровень витамина D в сыворотке крови были связаны с окончательным диагнозом РС у 16 пациентов (всего 28 пациентов).
У оставшихся 12 пациентов, несмотря на наличие всех трех факторов риска, в конечном итоге наблюдалось монофазное течение. Из 20 детей, не имевших ни одного из факторов риска, только у одного в конечном итоге был диагностирован РС, что говорит о том, что ни один из трех факторов риска не оказывал защитного эффекта, когда они отсутствовали.
Анализ цереброспинальной жидкости
В исследовании, включавшем 107 пациентов с РС, начавшимся в детстве, характеристики спинномозговой жидкости 40 детей с повышенным количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости, начавшимся в возрасте до 11 лет, сравнивались с 67 пациентами, начавшимися в подростковом возрасте (11-18 лет). Нейтрофилы также чаще присутствовали в спинномозговой жидкости детей младшего возраста (<11 лет), чем детей с началом заболевания в возрасте 11-18 лет. Синтез иммуноглобулина (ОКБ) в субарахноидальном пространстве, строго ограниченный ЦСЖ (но не сывороткой), является маркером рассеянного склероза. В том же исследовании ОКБ в ЦСЖ был выявлен у 49 (63%) детей с РС в возрасте 11-18 лет и у 21 (43%) пациента более молодого возраста. В исследовании, включавшем педиатрических пациентов с приобретенным демиелинизирующим синдромом, OCB был выявлен у 44 из 170 пациентов, и эта доля увеличилась на 60%, когда у пациентов впоследствии был диагностирован РС. В немецком исследовании, включавшем 88 детей с РС, ОКБ был выявлен у 28 из 47 пациентов в возрасте до 11 лет и у 30 из 41 пациента в возрасте старше 11 лет. Повторный анализ ЦСЖ в последующих эпизодах показал, что ОКБ присутствовал у 43 из 47 пациентов младшего возраста и у 35 из 41 пациента старшего возраста. OCB наблюдалась у 35 из 41 пожилого пациента. Исследование также проанализировало IgM цереброспинальной жидкости и показало, что у 44 из 70 педиатрических пациентов наблюдался интратекальный синтез IgM. Наличие IgM в ЦСЖ было связано с увеличением частоты рецидивов, особенно в первые два года болезни и у пациентов женского пола. Эти данные не были воспроизведены в следующем когортном исследовании и не согласуются с результатами, касающимися CSF IgM у взрослых. Протеомный анализ спинномозговой жидкости 19 детей с приобретенным демиелинизирующим синдромом показал, что у девяти пациентов в конечном итоге был диагностирован рассеянный склероз в течение среднего периода наблюдения 4,88 года. В отличие от детей с персистирующим монофазным приобретенным демиелинизирующим синдромом, в спинномозговой жидкости детей, у которых в итоге развился РС, не было обнаружено плотных миелиновых антигенов (которые часто считаются потенциальными мишенями заболевания при РС). Из всех белков спинномозговой жидкости концентрация белков, известных как локализованные в области аксонально-глиального соединения, была в 41 раз выше у пациентов с РС, чем у пациентов с монофазным приобретенным демиелинизирующим синдромом. Ряд белков аксонально-глиального аппарата, таких как OMGP, глиадин, ADAM22, TENASCIN-R и CASPR4, отличают пациентов с монофазным заболеванием от тех, у кого развивается РС. Было бы интересно повторить эти результаты и исследовать их корреляцию с антиаксональными антителами к глиадину в сыворотке крови, такими как контактин-2, нейротубулин-155 и нейротубулин-186. Серологический анализ 65 детей с приобретенным демиелинизирующим синдромом не выявил антител против контактного белка 2 или контактного белка-ассоциированного белка 2 (CASPR2). При анализе 25 пациентов с РС с детским началом и 67 педиатрических и взрослых контрольных групп не было обнаружено различий в концентрации немиелиновых белков, таких как тау, фосфорилированный тау или S-100B, которые могут быть повышены при наличии повреждения ЦНС. Анализ спинномозговой жидкости девяти педиатрических пациентов с РС во время острого эпизода показал увеличение концентрации белка тау в CSF, что говорит либо о преходящем увеличении острого повреждения, либо о более серьезном повреждении ЦНС у пациентов с активным заболеванием. Антитела в сыворотке крови Сывороточные антитела, направленные против белков миелина, могут быть обнаружены у 25-50% педиатрических пациентов с острой демиелинизацией ЦНС. В исследовании, включавшем детей с рассеянным склерозом (у 25 из них были взяты образцы сыворотки и спинномозговой жидкости) и 106 соответствующих по возрасту контрольных детей, антитела непосредственно против зрелых и незрелых белков матрикса миелина (MBP) были обнаружены у 22 из 91 ребенка с рассеянным склерозом (24%), что соответствует доле контрольных детей (20%). В том же исследовании у некоторых пациентов с положительными антителами к MBP в сыворотке крови также были обнаружены антитела к MBP в спинномозговой жидкости. Высокая аффинность сывороточных анти-МБП антител, обнаруженных у этих педиатрических пациентов, была основана на анализе растворимой фазы, а также на анализе плазмонного резонанса. В нескольких исследованиях изучались антитела против реакции MOG - белка миелина, экспрессируемого в наружном слое миелиновой оболочки, который может выступать в качестве мишени для антигенов. Методы выявления антител к миелину варьируются от исследования к исследованию, даже при анализе на основе клеток. При использовании клеточного анализа MOG может быть представлен в своей наиболее естественной конформационной форме, при этом высокие титры антител IgG обнаруживаются у 9 из 19 пациентов с острым диссеминированным энцефаломиелитом, по сравнению с 9 из 25 пациентов с клинически изолированными синдромами и ни у одного пациента из здорового контроля или контроля других неврологических заболеваний. Кроме того, используя другой клеточный анализ, Ростаси и коллеги обнаружили анти-MOG антитела у двух детей с монофазным оптическим невритом (всего 10 детей, все с нормальной МРТ головного мозга), 12 детей с рецидивирующим оптическим невритом (всего 15 детей с симптомами только рецидивирующего зрительного нерва и МРТ, не соответствующими диагностическим критериям РС) и трех детей с РС с оптическим невритом в качестве первого симптома (всего 12 детей). Были обнаружены антитела против MOG. Во втором исследовании, проведенном теми же авторами, были описаны восемь пациентов со спектром заболевания оптического нейромиелита, трое из которых были положительны на MOG, двое - на аквапорин-4 и трое - отрицательны как на MOG, так и на аквапорин-4. Клеточный анализ анти-MOG антител у 126 пациентов с детским приобретенным демиелинизирующим синдромом выявил наличие анти-MOG антител у 31 пациента. Последовательные серологические анализы выявили стойкие анти-MOG антитела у 6 из 8 детей с приобретенным демиелинизирующим синдромом, впоследствии подтвержденным как РС, но не у 16 детей с острым диссеминированным энцефаломиелитом, у которых антитела к MOG обнаруживались только в острой фазе заболевания. Таким образом, анти-MOG антитела могут быть способны отличить детей с демиелинизацией ЦНС от детей с энцефалитом. Плотный миелиновый компонент может быть не единственной мишенью иммунного ответа у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС. С помощью анализа на основе ИФА антитела непосредственно против калиевого выпрямительного канала KIR4.1 были обнаружены у 27 из 47 пациентов (57%) с приобретенным демиелинизирующим синдромом, но не у всех 62 контрольных пациентов (44 с другими заболеваниями и 18 здоровых детей). Характер окрашивания гистологических срезов головного мозга человека у KIR4.1-положительных детей был аналогичен таковому у взрослых KIR4.1-положительных пациентов с рассеянным склерозом. Сывороточные антитела к MOG не были обнаружены у KIR4.1 положительных детей, что позволяет предположить, что это уникальная серологическая особенность. Однако недавнее исследование показало, что ни антитела к KIR4.1 не были обнаружены в сыворотке и спинномозговой жидкости взрослых пациентов с рассеянным склерозом, ни дефицит экспрессии KIR4.1 из глиальных клеток в очагах рассеянного склероза. Клеточные реакции В ряде исследований изучался профиль Т-клеток и функциональные реакции у пациентов с рассеянным склерозом в педиатрии. В исследовании, посвященном подмножествам регуляторных Т-клеток, соотношение первичных и регуляторных Т-клеток в циркулирующей крови и при недавней трансплантации тимической ткани сравнивалось у 30 педиатрических пациентов с РС, 67 детей контрольной группы, соответствующих по возрасту, и 26 взрослых. Результаты показали, что профиль Т-клеток у детей с рассеянным склерозом значительно отличался от профиля детей той же возрастной группы, с относительно высокой долей первичных Т-клеток по сравнению с регуляторными Т-клетками и относительным отсутствием недавней трансплантации тимической ткани; однако эти характеристики были схожи с теми, которые наблюдались у взрослых, что позволяет предположить, что дети с рассеянным склерозом имеют тенденцию к более раннему созреванию функции иммунной системы. Кроме того, у педиатрических пациентов с РС снижена супрессия регуляторных Т-клеток по сравнению с контрольной группой, соответствующей возрасту, что свидетельствует о дефиците иммунного контроля. В исследовании, посвященном эффекторным клеточным иммунным реакциям, реакция Т-клеток на миелин оценивалась у 10 нелеченых пациентов с педиатрическим РС, 10 взрослых пациентов с РС и 20 сопоставимых по возрасту контрольных групп. Результаты исследования показали, что хотя ответ Т-клеток на миелин наблюдался во всех трех группах, он был наиболее выражен у пациентов с педиатрическим РС. Дети с РС имели более высокую экспрессию интерлейкина 17 в Т-клетках по сравнению с детьми с рассеянным склерозом, что говорит о роли центрального ответа памяти Th17 в детском РС. Лечение Лечение РС у детей и подростков требует вмешательства мультидисциплинарной команды. Необходима внутренняя медицина, психология, когнитивная оценка и психиатрическое лечение, а также социальная поддержка, чтобы иметь возможность участвовать в лечении, и важно просвещать школьную систему о заболеваниях, связанных с РС. Общая безопасность и переносимость терапии иммуномодуляторами первой линии у педиатрических пациентов в настоящее время хорошая. Наиболее распространенным побочным эффектом терапии интерфероном бета является временное повышение уровня печеночных трансаминаз, хотя побочных эффектов меньше, если лечение начинается со стартовой дозы, составляющей ¼ от полной дозы, и постепенно титруется. Снижение дозы может облегчить повышение уровня трансаминаз, и такие пациенты могут переносить увеличение дозы до полной через некоторое время. В исследовании, включавшем более 300 педиатрических пациентов, профиль безопасности лечения интерфероном бета-1а был аналогичен профилю безопасности лечения взрослых, даже у детей младше 12 лет. У пациентов, получавших глатирамера ацетат, не было зарегистрировано серьезных побочных реакций, хотя у одного пациента была зарегистрирована гепатотоксичность. Международная педиатрическая группа по изучению рассеянного склероза (IPMSSG) и европейская консенсусная группа пересмотрели принципы начала лечения первой линии у детей и подростков. Консенсусное заявление выступает за предоставление лечения всем пациентам с диагнозом рассеянного склероза, поскольку не существует надежного способа убедиться в том, что у пациентов не возникнет рецидива. Существует ряд препаратов, одобренных для лечения РС у взрослых (не все препараты одобрены во всех странах), включая пероральные и инъекционные средства. Однако до сих пор ни один из них не был изучен у детей с РС, хотя в будущем можно ожидать дальнейших исследований. В ряде недавних обзоров и в IPMSSG также обсуждались некоторые важные соображения относительно применения этих препаратов у пациентов с педиатрическим РС. Три соображения поддерживают использование новых методов лечения: примерно 30% пациентов с детским РС не переносят инъекционную терапию первой линии; пациенты с детским РС обычно предпочитают пероральные препараты инъекционной терапии; новые механизмы действия могут иметь лучшую эффективность у пациентов, которые не отвечают адекватно на терапию интерфероном бета или глатирамера ацетатом. Не существует стандартизированного определения плохого ответа пациента на терапию первой линии. IPMSSG предложила руководство по оценке эффективности терапии первой линии, в котором говорится, что пациенты должны впервые получить минимум 6 месяцев лечения в полной дозе. В конце первого цикла лечения три фактора определяют плохой ответ: увеличение или отсутствие снижения частоты рецидивов в течение 12 месяцев наблюдения за ходом лечения по сравнению с периодом до лечения; новые T2 или усиливающиеся поражения на МРТ; или 2 или более клинических рецидивов в течение 12 месяцев. Решение о начале терапии второй линии требует детальной оценки соотношения риска и пользы лечения. В настоящее время наиболее перспективным средством лечения является натализумаб, поскольку он обладает очевидной эффективностью в снижении частоты рецидивов и значительном уменьшении активных поражений на МРТ, хотя он не изучался у педиатрических пациентов с РС. Наиболее значительным риском лечения натализумабом является активная инфекция мозга вирусом JC, приводящая к развитию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии практически незначителен у пациентов, которые никогда не подвергались воздействию JC-вируса и у которых JC-вирус не был включен в курс лечения натализумабом. Поскольку принято считать, что первичная инфекция JC-вирусом происходит в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте, часть педиатрических пациентов с РС может подвергаться низкому риску заражения. Обнаружение антител против вируса JC в высококачественной лаборатории важно для оценки риска у пациентов, проходящих лечение, и для постоянного мониторинга. Риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, зараженных JC-вирусом, можно оценить по продолжительности лечения натализумабом, причем самый высокий риск возникает у пациентов, получавших другие иммуносупрессивные средства (например, циклофосфамид, митоксантрон, азатиоприн) до начала лечения натализумабом. Лечение циклофосфамидом и митоксантроном не часто используется у детей с рассеянным склерозом в странах, где доступен натализумаб, из-за острого токсического действия и долгосрочного риска развития рака. Заключение и перспективы На сегодняшний день данные о клинических особенностях и прогнозе детей с приобретенным демиелинизирующим синдромом были получены в результате исследований в регионах с высокой распространенностью рассеянного склероза, и будет интересно посмотреть, отличаются ли клинические особенности и прогноз пациентов с приобретенным демиелинизирующим синдромом в других странах с низкой распространенностью рассеянного склероза, таких как Африка и страны вокруг экватора. Использование стандартизированной практики МРТ и методов оценки качества клинической и исследовательской визуализации имеет важное значение для многоцентровых совместных исследований. Использование передовых методов визуализации дает возможность увидеть влияние рассеянного склероза на локальные повреждения тканей, возрастные повреждения, связанные с развитием мозга, и их значение для познания. Наконец, исследования функциональной МРТ дают дополнительное представление и понимание компенсаторной активации и дисфункции нейронных сетей и могут служить новым подходом к пониманию развития незрелых структур нейронных сетей в начале развития рассеянного склероза. Исследования последних нескольких лет подтвердили идею о том, что рассеянный склероз с детским началом имеет общие профили факторов риска с рассеянным склерозом с взрослым началом. Профили антител в сыворотке и спинномозговой жидкости указывают на необходимость сосредоточить внимание на иммунологическом ответе на MOG, который наиболее выражен у маленьких детей, может быть преходящим у пациентов с острым диссеминированным энцефаломиелитом и особенно распространен у детей с рецидивирующим невритом зрительного нерва. Исследования подмножеств иммунных клеток показали относительное снижение количества первичных иммунных клеток, уменьшение числа недавних трансплантатов тимуса и нарушение пула регуляторных иммунных клеток, и эти наблюдения вызывают интересную возможность того, что специфическое подмножество иммунных клеток у пациентов с РС с детским началом подвергается преждевременному старению. Высококачественные данные об эффективности и безопасности методов лечения позволят улучшить лечение педиатрических пациентов с РС, и нам необходимо убедиться, что эти методы лечения применяются к педиатрическим пациентам так же, как и к взрослым пациентам, до начала лечения. Североамериканские и европейские власти требуют, чтобы все методы лечения, которые были одобрены в области лечения рассеянного склероза у взрослых, были предложены для исследования рассеянного склероза у детей. Клинические исследования детского РС требуют многоцентрового и многонационального набора пациентов для достижения достаточного количества пациентов, необходимого для анализа, и это было одной из основных проблем, выявленных на международной конференции по этому вопросу. Ключевые клинические исследования фазы 3 обычно требуют наличия ряда клинических конечных точек для оценки эффективности, таких как частота рецидивов, баллы EDSS или доля пациентов с доказанным прогрессированием инвалидности. У пациентов с педиатрическим РС, хотя частота рецидивов на ранних стадиях заболевания может превышать таковую у взрослых пациентов, количество пациентов, необходимых для демонстрации эффективности лечения, очень велико, если рецидив оценивается как первичная конечная точка. Новые очаги поражения обнаруживаются при МРТ гораздо чаще, чем клинически выявленные рецидивы у взрослых пациентов с РС, и поэтому новые или увеличенные очаги поражения Т2 могут быть ключевым прогностическим показателем в клинических исследованиях 2-й фазы РС. Анализ развития поражений у пациентов с рассеянным склерозом с последующим наблюдением после первого приступа позволил определить количество пациентов, необходимое для демонстрации различий в эффективности лечения в клинических исследованиях детского рассеянного склероза. Также могут использоваться вторичные показатели МРТ, такие как объем мозга, хотя изменения объема мозга, которые можно обнаружить в коротких клинических исследованиях, ограничены и должны учитывать потенциальные сбивающие факторы, связанные с лечением острого рецидива и преходящим увеличением объема мозга, связанным с лечением кортикостероидами. Детский рассеянный склероз - относительно редкое заболевание, что существенно ограничивает возможность набора достаточного количества пациентов для значимых многолекарственных клинических исследований или даже многонациональных комбинированных исследований. Необходимость в надежном руководстве по управлению клиническими исследованиями в области детского и подросткового рассеянного склероза является одной из основных областей, вызывающих озабоченность IPMSSG и ее членов. Повышение осведомленности о детском рассеянном склерозе связано с нашим лучшим пониманием клинических особенностей, особенно у тех детей, которые находятся в особенно раннем возрасте. Генетический анализ, анализ сыворотки крови, спинномозговой жидкости и клеток в основном подтверждают идею о том, что пациенты с РС с детским началом имеют общую биологическую основу с пациентами с РС с взрослым началом; а при изучении детей с первым эпизодом заболевания может быть достигнуто уникальное понимание биологических особенностей болезни. Тесты на когнитивные нарушения у детей с РС и данные МРТ, свидетельствующие как о повреждении всего мозга, так и об очаговом повреждении объема мозга в зависимости от возраста, позволяют предположить, что нейродегенеративные особенности РС не являются долгосрочным поздним осложнением заболевания и что эта дегенерация не смягчается с возрастом, что подчеркивает необходимость разработки нейропротекторных стратегий лечения для всех пациентов с РС. Хотя современные данные свидетельствуют о том, что рассеянный склероз - это заболевание, которое может возникнуть в любом возрасте, возраст играет важную роль в последствиях заболевания. Как ребенок не то же самое, что подросток, так и подросток не то же самое, что молодой взрослый. С биологической точки зрения, основное формирование миелина продолжается в раннем взрослом возрасте и может влиять на формирование очаговых поражений, а также на способность восстанавливать миелин. Созревание нейронных сетей в детском и подростковом возрасте в значительной степени влияет на выраженность очаговых возбуждающих и тормозных синапсов, поэтому внутримозговые связи и компенсаторное формирование сетей у детей с рассеянным склерозом отличаются от таковых у взрослых с рассеянным склерозом, чья ЦНС уже созрела. Функциональные МРТ-исследования и анализы, которые непосредственно касаются целостности миелина, являются захватывающей областью текущих исследований. Наконец, по мере того, как лечение рассеянного склероза продолжает расширяться, врачи должны убедиться, что они лучше понимают механизмы действия, иммунные эффекты, меры мониторинга, инфекционные и другие риски, принципы выбора лечения, а также модификацию лечения или дозировку для каждого вида лечения. В настоящее время большинство программ подготовки педиатров не предусматривают такого обучения, и необходимо дальнейшее медицинское образование для клиницистов, чтобы установить связи с другими специалистами, знакомыми с иммуносупрессивной терапией.