Лекарства от легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) не существует, и смертность остается высокой, несмотря на расширение возможностей лечения. Ранняя диагностика ПАГ может улучшить долгосрочную выживаемость, поэтому необходимо проводить скрининг на ПАГ в группах высокого риска.
Наиболее часто используемым инструментом в современной клинической практике является допплер-эхокардиография. В существующих исследованиях анализируется роль научно обоснованных стратегий скрининга, таких как исследование DETECT у пациентов с системным склерозом. Использование мультимодальных средств и сочетание неинвазивных обследований может повысить эффективность скрининговых алгоритмов. Однако для подтверждения ПАГ необходимо проведение катетеризации правого сердца.
Кроме того, до сих пор существуют разногласия относительно определения и прогностической значимости легочной гипертензии при физической нагрузке, хотя появляется все больше доказательств того, что стресс-тестирование легочного кровообращения может выявить лиц с клинически значимым ранним заболеванием. В связи с нехваткой имеющихся инструментов существует острая необходимость в разработке новых инструментов для раннего выявления заболеваний легочных сосудов.
I. Почему необходимо проводить скрининг на легочную артериальную гипертензию?
1. 85% пациентов с ПАГ имеют III или IV класс по NYHA при постановке диагноза.
Ранняя клиническая диагностика ПАГ очень трудна, поскольку это спорадическое заболевание, у пациентов нет идентифицируемых факторов риска, по которым можно было бы определить наличие у них ПАГ, и не существует систематического метода скрининга для ранней диагностики ПАГ.
Исследование регистра ПАГ в Великобритании и Ирландии в период с 2001 по 2009 год показало, что около 85% пациентов с диссеминированным врожденным ПАГ имели III или IV функциональный класс по NYHA на момент постановки диагноза. Аналогичные результаты были получены во французской сети PAH Network, где 79% пациентов с вновь диагностированным SSc-PAH в 2006-2009 годах имели III-IV функциональный класс по NYHA.
Этот результат действительно удивителен в контексте основных рекомендаций, которые настоятельно рекомендуют скрининг на ПАГ у пациентов с системным склерозом. Таким образом, если мы проводим скрининг пациентов только тогда, когда у них появляются симптомы ПАГ и они обращаются за медицинской помощью, то у подавляющего большинства пациентов диагноз будет установлен только тогда, когда заболевание перейдет в достаточно продвинутую стадию.
2. Ранние симптомы ПАГ неясны и менее специфичны
Ранние симптомы, связанные с ПАГ, неясны и имеют низкую специфичность. К основным симптомам относятся усталость и одышка при нагрузке, которые могут возникать при обычных респираторных заболеваниях или просто «дискомфорт». Пациенты с системным склерозом или другими заболеваниями соединительной ткани испытывают физическую слабость по разным причинам, включая проблемы с опорно-двигательным аппаратом. Все эти факторы затрудняют раннюю диагностику ПАГ, поэтому между появлением у пациента первых симптомов и постановкой диагноза РГК проходит много времени. Исследования, проведенные в Австралии, показали, что средняя задержка в постановке диагноза у пациентов с врожденным ПАГ составляет 47 ± 35 месяцев, при этом для постановки официального диагноза требуется в среднем 5,3 ± 3,8 врача общей практики и 3,0 ± 2,1 специалиста.
Другой серьезной проблемой является то, что у некоторых пациентов, особенно молодых, тяжесть нарушения гемодинамики и степень функциональных нарушений не совпадают. В рандомизированное контролируемое исследование под названием EARLY ученые специально включили пациентов с легкой симптоматикой ПАГ II класса по NYHA, и на момент набора у испытуемых средний PVR составлял около 10 деревянных единиц, что вряд ли свидетельствует о ранней стадии заболевания. У пациентов, которые давно адаптировались к хронической повышенной постнагрузке правого желудочка, любой малейший симптом может свидетельствовать о наличии у пациента прогрессирующей окклюзии легочного сосудистого русла.
3. Ранняя диагностика ПАГ может улучшить выживаемость
Результаты нескольких крупных национальных исследований по регистрации ПАГ последовательно показывают, что ранняя диагностика улучшает выживаемость пациентов. Врачи французской сети РН сообщили, что пациенты с врожденным, наследственным и вызванным анорексией ПАГ выживали значительно дольше при I или II классе NYHA, чем пациенты с III или IV классом NYHA. В британском регистровом исследовании у пациентов с SSc-ПАГ смертность была в 2 раза выше при III или IV классе NYHA, чем у пациентов с I или II классом NYHA. Эти результаты были подтверждены данными североамериканского исследования REVEAL, в котором приняли участие 2716 пациентов со всеми типами ПАГ, причем функциональный класс NYHA был самым сильным предиктором прогноза.
Рандомизированные контролируемые скрининговые исследования с ранним вмешательством в популяциях высокого риска очень сложны и неэтичны. Однако необходимость скрининга хорошо подтверждается биологическими данными: данные исследований, проведенных в регистрах ПАГ, свидетельствуют о том, что ранняя диагностика улучшает выживаемость пациентов и что раннее вмешательство при наличии у пациентов очень слабых симптомов может значительно улучшить клинические исходы.
В исследовании случай-контроль сравнивались исходные характеристики и долгосрочная выживаемость двух групп пациентов с SSc-PAH: одна группа была диагностирована с помощью программы одного теста, а другая группа получала ежедневную клиническую помощь. Обе группы пациентов относились к одному и тому же периоду времени (2002-2003 гг.), при этом различия между методами лечения были незначительными. Результаты показали, что в группе с тестами степень легочного сосудистого заболевания на момент постановки диагноза была меньше, чем в группе с обычным клиническим уходом.
Самое главное, что выживаемость пациентов с SSc-PAH, диагностированных в рамках программы тестирования, была значительно выше, чем выживаемость пациентов, диагностированных при обычном лечении. Выживаемость в течение 1, 3, 5 и 8 лет составила 100%, 81%, 73% и 64%, соответственно, в группе программы тестирования по сравнению с 75%, 31%, 25% и 17%, соответственно, в группе обычного лечения. Данное исследование предоставляет более прямые доказательства в поддержку скрининга на ПАГ у пациентов с системным склерозом и вмешательства на ранних стадиях заболевания при появлении легких симптомов, тем самым улучшая выживаемость пациентов.
II. Доступные инструменты скрининга ПАГ
Для скрининга ПАГ в группах высокого риска существует целый ряд клинически доступных инструментов. Эти инструменты могут быть оценены только в конкретных группах риска, и прямое обобщение данных только одной группы населения на другие группы может ввести в заблуждение. Например, легочная дисфункция у пациентов с SSc-PAH отличается от таковой у других пациентов с PAH. Кроме того, у пациентов с SSc-PAH функция правого желудочка хуже, чем у пациентов с врожденным PAH при аналогичных уровнях постнагрузки, и это может влиять на уровень биомаркера NT-proBNP. Наибольшее количество исследований было проведено для скрининга пациентов с SSc-PAH из-за повышенного внимания к этой группе пациентов.
1. Эхокардиография в состоянии покоя
Эхокардиография в состоянии покоя является наиболее широко используемым в клинической практике методом скрининга, позволяющим определить необходимость проведения РГК для подтверждения диагноза ПАГ. Хотя эхокардиография получила широкое признание в медицинском сообществе как незаменимый инструмент, ее доступность как независимого теста на ПАГ остается под вопросом, особенно при диагностике бессимптомных или малосимптомных пациентов. Поэтому очень важно понимать преимущества и ограничения допплерэхокардиографии при скрининге на ПАГ.
Допплер-эхокардиография для выявления ПАГ в основном опирается на скорость струи трикуспидальной регургитации (ТРВ), а значения ТРВ могут быть преобразованы в значения давления по уравнению Бернулли для оценки систолического P pa сердца (систолическое P pa = 4 × ТРВ2 + давление в правом предсердии). Было проведено несколько исследований, в которых сравнивались значения P pa, определенные с помощью допплерэхокардиографии и золотого стандарта — метода РГК (оба метода выполнялись одновременно или с небольшой разницей во времени). В одном из этих исследований с помощью анализа Бланда-Альтмана было установлено, что допплерэхокардиография позволяет точно оценить систолическое P pa (среднее отклонение -0,5 мм рт. ст.), но диапазон согласия слишком широк (C19 мм рт. ст. — 18 мм рт. ст.) и точность недостаточна. Это следует учитывать при постановке клинического диагноза и принятии клинических решений.
Эффективность допплерэхокардиографии также зависит от расчета оптимального порога ТРВ. Низкие пороговые значения ТРВ могут повысить чувствительность теста, но они также могут увеличить частоту ложноположительных результатов и привести к тому, что пациенты будут проходить ненужные инвазивные исследования РГК. И наоборот, высокие пороговые значения ТРВ могут повысить специфичность теста, но при этом могут пропустить пациентов, у которых действительно есть заболевание.
В исследовании по скринингу пациентов с системным склерозом изменение порога ТРВ с 2,7 м/с до 3,4 м/с (давление на трикуспидальном клапане 30-45 мм рт. ст.) снизило чувствительность теста с 88% до 47% и повысило специфичность с 42% до 97%.
В другом французском многоцентровом скрининговом исследовании SSc-PAH исследователи разработали алгоритм, основанный на значениях TRV и симптомах, чтобы определить необходимость проведения RHC-теста. SSc-PAH подозревали, если у пациентов была ТРВ >3 м/с или 2,5 < ТРВ <3,0 м/с с необъяснимой одышкой, и рекомендовалось инвазивное тестирование. Согласно этому алгоритму, 33 из 570 обследованных пациентов должны были пройти РГК, из них у 18 был подтвержден ПАГ, у 3 - посткапиллярная РН, а у остальных 12 - среднее P pa <25 мм рт. ст. в покое. Однако количество пропущенных диагнозов из-за ложноотрицательных результатов в этом исследовании неизвестно, поскольку не все пациенты прошли РГК. Исследование DETECT предоставляет дополнительную информацию о допплер-эхокардиографии как инструменте скрининга и является первым многоцентровым проспективным исследованием, в котором РГК обязательна для всех пациентов с системным склерозом. Пациенты в исследовании с подтвержденным SSc-PAH с легким легочным сосудистым заболеванием имели среднее значение P pa 33 мм рт.ст. и PVR 371 дин?с?смC5. У 7,1% этих пациентов с подтвержденной ССЦ-ПАГ скорость трикуспидальной регургитации не определялась, у 20% - TRV <2,5 м/с, а у 35,7% - TRV ≤2,8 м/с. Таким образом, если мы примем за пороговое значение обычно используемую скорость трикуспидальной регургитации 2,8 м/с, то многие пациенты с ПАГ будут пропущены. Кроме того, эффективность эхокардиографии зависит от тяжести заболевания. Например, в популяции, содержащей много пациентов с прогрессирующим ПАГ (значительно повышенное P pa), эхокардиография будет чаще выявлять ПАГ; и наоборот, в популяции, где большинство пациентов с ПАГ имеют лишь слегка повышенное P pa, недостаточная точность эхокардиографии приведет к повышенному риску неправильной классификации. В исследованиях, где эхокардиография использовалась для скрининга ПАГ, существует ряд параметров, помимо наиболее часто используемого ТРВ, которые могут быть использованы для комплексной оценки клинического состояния правого сердечно-легочного кровообращения. Эти дополнительные параметры полезны у пациентов с неадекватным сигналом ТРВ. ПАГ следует подозревать, если у пациента наблюдаются аномальные размеры или функция правой камеры, независимо от того, повышена ли у него ТРВ, хотя чувствительность аномальных размеров или функции правой камеры в раннем выявлении ПАГ остается сомнительной, поскольку дилатация правой камеры обычно указывает на относительно тяжелое заболевание с возможностью прогрессирования до правожелудочковой недостаточности. Кроме того, неправильная форма желудочков затрудняет точную оценку объема правого желудочка с помощью ультразвуковых методов. Если не удается получить адекватный сигнал ТРВ, можно оценить среднее значение P pa с помощью импульсной допплерографии отточного тракта правого желудочка (RVOT). Время ускорения кровотока от начала до максимальной скорости потока отрицательно коррелирует со средним значением P pa. Время ускорения >100 мс означает, что у пациента нет РН, в то время как время ускорения <70 мс предполагает гораздо большую вероятность РН. Кроме того, систолические касательные в допплеровском сигнале RVOT являются специфическим маркером повышенного PVR и связаны с усилением волн отражения импедансной отстройки, которая вызывает замедление систолического потока. Высокий сердечный выброс или высокое давление в левом предсердии, которые не связаны с повышенным PVR, связанным с заболеванием легочных сосудов, могут способствовать повышению значений P pa. Мы можем рассчитать значение PVR с помощью уравнения, которое дает простые и хорошо установленные доказательства (PVR= TRV/интеграл времени скорости RVOT × 10 + 0,16). Сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса является распространенной причиной ПН и ее необходимо отличать от прекапиллярных типов заболевания, особенно у пациентов с системным склерозом, у которых и ПАГ, и сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса являются распространенными осложнениями. Соответствующие показатели диастолической недостаточности левого желудочка (отношение E/A и E/e') и диаметр левого предсердия могут указывать на риск развития посткапиллярной РН. В одном из исследований была использована балльная система, основанная на пяти эхокардиографических переменных, с положительным прогнозом 67,9% и отрицательным прогнозом 77,5% для дифференциации между прекапиллярной и посткапиллярной ФН. Поэтому обязательная инвазивная оценка P pw клинически необходима, когда требуется точный диагноз прекапиллярного или посткапиллярного заболевания. Однако эхокардиография очень зависима от мастерства оператора, и важно, что достоверность данных исследования в значительной степени зависит от оператора. 2. Натрийуретический пептид В-типа При повышении давления на стенку желудочка желудочек выделяет натрийуретический пептид B-типа (BNP), один из маркеров деформации желудочка. У пациентов с подтвержденным ПАГ уровни BNP и NT-proBNP (неактивный предшественник N-концевого фрагмента) коррелируют с физической нагрузкой, гемодинамикой и прогнозом смертности у пациентов и могут указывать на систолическую дисфункцию правого желудочка. Несколько исследований случай-контроль последовательно показали, что у пациентов с ССЦ-ПАГ уровень NT-proBNP значительно выше по сравнению с пациентами с системным склерозом без ПАГ. Однако, поскольку уровень NT-proBNP является важным маркером дисфункции желудочков, а целью существующей терапии ПАГ является снижение уровня NT-proBNP до уровня, близкого к нормальному, его чувствительность низка и недостаточна в качестве независимого критерия для диагностики легкой ПАГ. NT-proBNP выводится с помощью гломерулярной фильтрации, поэтому его уровень будет влиять на функцию почек. 3. Тесты легочной функции Стандартные тесты легочной функции включают спирометрию, диффузию СО (DLCO) и объем легких. Из этих параметров отношение DLCO к максимальному объему легких (FVC) и DLCO (FVC/DLCO) является наиболее полезным для диагностики PAH у пациентов с системным склерозом. DLCO была значительно ниже у пациентов с SSc-PAH, чем у пациентов с SSc-PAH без PAH. Одно исследование показало, что средний DLCO у пациентов с ССЦ-ПАГ при диагностике составлял 52% от прогнозируемого значения, по сравнению с 80% от прогнозируемого значения в контрольной группе. Кроме того, у пациентов с SSc-PAH была значительно более низкая DLCO до развития значительной ПАГ. Во французском скрининговом исследовании прогнозируемое значение DLCO <60% было связано со значительно большей вероятностью развития ПАГ. < p="">
Были проведены исследования для анализа влияния комбинированной легочной функции и NT-proBNP для диагностики ПАГ у пациентов с системным склерозом. Одно исследование показало, что алгоритм, основанный на DLCO, соотношении FVC/DLCO и уровне NT-proBNP, имел чувствительность 94% и специфичность 55% для диагностики PAH. Все пациенты в этом исследовании прошли РГК, а набор в исследование проводился на основании эхокардиографического выявления систолического P pa ≥40 мм рт.ст., DLCO ≤50% предсказанного, FVC >85%, ≥20% снижения DLCO по сравнению с прошлым годом или необъяснимой одышки, что привело к высокой распространенности PAH в популяции обследуемых (~35%). Нет доказательств того, что снижение DLCO применимо для скрининга на другие подтипы ПАГ (наследственный или портальный ПАГ).
4. Тест с сердечно-легочной нагрузкой
Сердечно-легочный тест с физической нагрузкой (CPET) в основном используется в клинической практике для оценки одышки при нагрузке, а в последние годы несколько исследований показали, что CPET имеет важное прогностическое значение для диагностики ПАГ. CPET у пациентов с PAH имеет следующие характеристики: более низкое пиковое потребление кислорода, более ранний анаэробный порог, более низкий кислородный пульс, более высокое отношение VE/VCO2, более низкий pCO2 в конце выдоха и переменная десатурация кислорода. Клинически этот тип типичного ответа CPET очень показателен для легочного сосудистого заболевания. Однако из-за сложности этого теста и трудности интерпретации данных CPET не используется в качестве скринингового показателя в крупных скрининговых исследованиях.
III. Алгоритмы скрининга для различных заболеваний
1. Системный склероз
Исследование DETECT — это первое многоцентровое проспективное исследование, объединившее клинические и лабораторные параметры для скрининга ПАГ у пациентов с системным склерозом. Все испытуемые прошли РГК, что позволило определить частоту ложноотрицательных результатов нового алгоритма скрининга.
В исследовании использовалась двухэтапная система оценки: на первом этапе необходимость проведения допплер-эхокардиографии определялась на основании шести параметров; на втором этапе баллы, полученные на первом этапе, и две эхокардиографические переменные объединялись для определения необходимости проведения РГК для подтверждения диагноза. Клинические и лабораторные переменные, использованные в исследовании, представлены в таблице 3. Для снижения частоты ложноотрицательных результатов чувствительность алгоритма была установлена на уровне 96%, а конечная специфичность — 48%. В результате 62% пациентов в конечном итоге прошли РГК, из них у 35% был подтвержден диагноз SSc-PAH, при этом частота недодиагностики составила всего 4% (n=3), а у 18% пациентов с подтвержденным диагнозом симптомы отсутствовали.
Несмотря на все ограничения, данное исследование ясно показывает, что только одного теста недостаточно для точной диагностики ПАГ и что мы должны использовать мультимодальный подход, сочетающий несколько неинвазивных инструментов для скрининга.
2. Портальная гипертензия
Перед трансплантацией печени врачи обычно рекомендуют обследовать пациентов на наличие ПАГ, поскольку портальная гипертензия значительно повышает смертность пациентов на момент трансплантации. Большинство медицинских центров считают умеренную и тяжелую портальную гипертензию (среднее P pa >35 мм рт. ст.) противопоказанием к трансплантации органов. Допплер-эхокардиография является единственным методом скрининга портальной гипертензии, прошедшим систематическую оценку.
Многие пациенты с заболеваниями печени имеют низкое сосудистое сопротивление в системе кровообращения и находятся в состоянии высокого сердечного выброса, поэтому абсолютные значения P pa могут вводить в заблуждение, а повышенные значения PVR (указывающие на тяжесть легочного сосудистого заболевания) могут не достигать значительных уровней из-за сердечного выброса.
3. Серповидно-клеточная болезнь
Предыдущие исследования, основанные на эхокардиографии, возможно, переоценили частоту встречаемости РН у пациентов с серповидно-клеточной болезнью. В двух последних новых исследованиях из Франции и Бразилии с аналогичной методологией пациенты с ТРВ ≥2,5 м/с при эхокардиографическом скрининге были подвергнуты РГК для подтверждения диагноза. Результаты показали, что распространенность РН составила 6,2% и 10% во французском и бразильском исследованиях соответственно. Распространенность посткапиллярной РН составила 3,3% и 6,2% соответственно, в то время как распространенность прекапиллярной РН составила 2,9% и 3,8%.
Post hoc анализ французского исследования показал, что если изменить условие скрининга на «ТРВ ≥2,9 м/с» или «ТРВ 2,5C2,8 м/с и уровень NT-proBNP >164,5 пг/мл или дистанция 6-минутной ходьбы <333 м", что позволило сократить количество исследований РГК с 63 до 21. Однако, поскольку РГК проводилась не всем пациентам, точный показатель ложноотрицательных результатов рассчитать не удалось. 4. Врожденные пороки сердца Пациенты с некоторыми видами врожденных пороков сердца склонны к развитию ПАГ, наиболее ярким примером является синдром Эйзенменгера, при котором PVR значительно увеличивается, что приводит к обратному шунту "справа налево" с дезоксигенированным кровотоком, цианозу и эритроцитозу. У большинства пациентов с ПАГ, связанной с врожденными пороками сердца, развивается синдром Эйзенменгера. Несмотря на отсутствие четких рекомендаций, мы рекомендуем проводить скрининг пациентов с врожденными пороками сердца на наличие ПАГ в педиатрических и взрослых кардиологических центрах, поскольку эта группа пациентов является сложной, и ПАГ может усугубить проблему. 5. Наследственный ПАГ и мутации BMPR2 Наличие семейного PAH предполагает, что мы должны исследовать семейный анамнез в случайных случаях. Кроме того, около 20% диссеминированных случаев несут мутации BMPR2, что означает, что их PAH является наследственным. Мы должны генетически обследовать членов семьи, в которой есть пациенты с известными мутациями, вызывающими ПАГ, чтобы выявить тех, у кого риск развития ПАГ выше. Однако из-за низкой частоты эктопических мутаций BMPR2 у большинства бессимптомных носителей мутаций не развивается ПАГ, и нет способа определить, у какой доли носителей в конечном итоге разовьется ПАГ, хотя результаты проведенных исследований показывают, что у женщин риск выше, чем у мужчин. В настоящее время всем пациентам с положительным результатом на мутацию, вызывающую PAH, рекомендуется ежегодное эхокардиографическое обследование, а при появлении новых симптомов, связанных с заболеванием легочных сосудов, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Этот алгоритм также применяется к родственникам первой степени родства пациентов с наследственным ПАУ, у которых не выявлена причинная мутация.