1.Измерение опухолевых поражений
(1) Определение исходного уровня поражения опухолью
Базовые опухолевые поражения классифицируются как измеримые поражения (по крайней мере одно измеримое поражение): поражения, которые могут быть точно измерены с помощью обычных методов с длиной диаметра поражения 320 мм или спиральной КТ 310 мм. Неизмеряемые поражения: все другие поражения (включая небольшие поражения, т.е. обычные методы <20 мм в длину или спиральная КТ <10 мм), включая поражения костей, менингеальные поражения, асцит, плевральную жидкость, перикардиальный выпот, воспалительный рак молочной железы, раковый лимфангит кожи или легких, образования в брюшной полости и кистозные поражения, которые не могут быть диагностированы и прослежены при визуализации. (2) Методы измерения Для оценки поражений на исходном и последующем этапах используются одни и те же техники и методы. (a) Клинически поверхностные поражения, такие как пальпируемые лимфатические узлы или кожные узелки, могут быть использованы в качестве измеряемых поражений, а для кожных поражений следует использовать цветные фотографии с размерами по линейке. (b) рентгенография грудной клетки: в качестве измеримого поражения может использоваться хорошо очерченное поражение, но предпочтительнее КТ. (c) КТ и МРТ: Для оценки измеримых поражений мишеней с целью оценки эффективности, КТ и МРТ в настоящее время являются лучшими и воспроизводимыми методами наблюдения. Для грудной клетки, брюшной полости и таза КТ и МРТ сканируются слоями толщиной 10 мм или тоньше, спиральная КТ - слоями 5 мм в непрерывном режиме, а для головы и шеи и особых областей используются специальные протоколы. (d) Ультразвуковое исследование: когда конечной целью исследования является объективный результат опухоли, ультразвуковое исследование не может использоваться для измерения опухолевых поражений, а только поверхностно пальпируемых лимфатических узлов, подкожных узелков и узлов щитовидной железы, и может использоваться для подтверждения полного исчезновения поверхностных поражений после клинического обследования. (e) Эндоскопия и лапароскопия: Эти методы не получили широкого и адекватного применения в качестве объективной оценки эффективности опухоли и использовались только при спорных поражениях или в исследовательских центрах высокого уровня с четкой целью валидации. Образцы биопсии, полученные этим методом, могут подтвердить CR на патологических тканях. (f) Опухолевые маркеры: не могут применяться сами по себе для определения эффективности. Однако, когда опухолевые маркеры превышают нормальный уровень до начала лечения, все маркеры должны быть нормализованы для клинической оценки КР. Требование к прогрессированию заболевания заключается в том, что повышение уровня опухолевых маркеров должно сопровождаться видимым прогрессированием поражения. (g) Цитология и патологическая гистология: В редких случаях цитология и патологическая гистология могут быть использованы для дифференциации между CR и PR и для различения доброкачественных или остаточных злокачественных поражений после лечения. Цитология необходима для дифференциации между ремиссией, стабильностью и прогрессированием опухоли при любом экссудате, возникающем во время лечения. 2. оценка ремиссии опухоли (1) Оценка опухолевых поражений на исходном уровне Для определения полной опухолевой нагрузки на исходном уровне, которая сравнивается при последующих измерениях, необходимо наличие хотя бы одного измеряемого поражения мишени или гистопатологическое подтверждение, если речь идет об ограниченной дуге поражений. (a) Измеримые целевые поражения: они должны представлять все вовлеченные органы, при этом в качестве целевых поражений должно быть не более 5 поражений на орган и не более 10 общих поражений, которые должны быть измерены и зарегистрированы на исходном уровне. Целевые очаги поражения следует выбирать с учетом размера длины и диаметра очага поражения и возможности точного повторения измерений. Сумма длин всех очагов поражения используется в качестве исходного базового уровня для регистрации эффективной ремиссии. (b) Нецелевые поражения: все другие поражения должны рассматриваться как нецелевые поражения и регистрироваться на исходном уровне, а поражения, не требующие измерения, должны отмечаться на предмет их наличия или отсутствия в ходе последующего наблюдения. (2) Критерии ремиссии Оценка целевых поражений CR : исчезновение всех очагов поражения. PR : 3 30% уменьшение общей длины поражения на исходном уровне SD: уменьшение общей длины исходного поражения, но не PR или увеличение, но не PD. PD: увеличение общей длины базового поражения на 3 20% или появление нового поражения. Оценка нецелевых поражений CR: исчезновение всех нецелевых поражений и нормальный уровень опухолевых маркеров. PD: наличие одного или нескольких новых поражений и/или наличие прогрессирования нецелевого поражения. SD: сохранение одного или нескольких нецелевых поражений и/или опухолевых маркеров выше нормы. 3. общая оценка эффективности (1) Оценка оптимальной ремиссии Оценка наилучшей ремиссии определяется как наименьшее измерение, зарегистрированное с начала лечения до прогрессирования/рецидива заболевания (наименьшее измерение, зарегистрированное в качестве эталона для прогрессирования); лица, прекратившие лечение из-за системного ухудшения, несмотря на отсутствие доказательств БП, должны быть определены как "симптоматическое ухудшение" и подробно документировать объективное прогрессирование опухоли после прекращения лечения. Важно выявить пациентов с ранним прогрессированием, ранней смертью и тех, кого невозможно оценить. В некоторых случаях может быть трудно отличить остаточные опухолевые поражения от нормальной ткани. При оценке CR следует использовать тонкоигольную аспирацию или биопсию для исследования остаточных поражений до подтверждения через 4 недели. (2) Частота повторного обследования опухоли Частота повторного обследования опухоли определяется схемой лечения. На практике продолжительность пользы от лечения неясна, и повторное обследование каждые 2 цикла (6-8 недель) является разумным и должно быть скорректировано на более короткую или более длительную продолжительность в исключительных случаях. По окончании лечения опухоль необходимо повторно оценить, чтобы определить конечные точки клинического исследования, будь то частота ремиссии или время до события (TTE), т.е. время до прогрессирования/смерти (TimetoprogressionTTP/Time todeath, TTD) Если это TTP/TTD, то оценку необходимо повторить в плановом порядке, вторичная оценка Интервал не является строго определенным. (3) Подтверждение Цель объективного подтверждения эффективности заключается в том, чтобы избежать переоценки RR, а изменения в измерениях опухоли CR и PR должны быть подтверждены повторными суждениями и должны быть пересмотрены не менее чем через 4 недели после первоначальной оценки, при этом более длительный период подтверждения, определенный протоколом испытания, также является целесообразным. Для клинических исследований, конечными точками которых являются выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS), нет необходимости многократно подтверждать изменения размера опухоли. (4) Период ремиссии Это период от первого измерения CR или PR до первого рецидива или прогрессирования заболевания. (5) Стабильная фаза Это время от начала лечения до прогрессирования заболевания. Клиническая значимость стадии SD зависит от типа опухоли и степени дифференцировки. Периоды ремиссии и стабилизации, а также PFS зависят от частоты последующего наблюдения после оценки исходного уровня. Базовая частота последующего наблюдения пока не может быть определена из-за различных факторов, таких как тип заболевания, стадия, цикл лечения и клиническая практика, что в определенной степени влияет на точность конечных точек исследования. (6) PFS/TTP В некоторых случаях (например, при изучении опухолей головного мозга или нецитотоксических препаратов) PFS/TTP могут рассматриваться в качестве конечных точек исследований, особенно при первоначальной оценке биологических препаратов с нецитотоксическим механизмом действия. (7) Независимые экспертные комитеты Для CR, PR - основных конечных точек исследования, подчеркивается, что все ремиссии должны быть рассмотрены независимой экспертной комиссией вне исследования. 4. Представление результатов Все пациенты в исследовании, включая тех, кто отклонился от схемы лечения или потерпел неудачу, должны быть оценены на предмет эффективности лечения (Intend to treatment, ITT), и каждый пациент должен быть классифицирован как CR, PR, SD, PD, умер от опухоли, умер от токсичности, умер от других опухолей, неизвестен (недостаточно информации для оценки) следующим образом. Все пациенты, соответствующие критериям включения, должны быть включены в анализ RR, а все случаи ПД и смерти должны рассматриваться как неудачи лечения. Выводы основаны на пациентах, соответствующих критериям, последующий дальнейший анализ может быть проведен в различных подгруппах пациентов и предоставить 95% доверительный интервал. 5. сравнение критериев оценки эффективности ВОЗ и RECIST представлено в таблице 2 Таблица 1 Общая оценка эффективности Целевое поражение Нецелевое поражение Новое поражение Общая эффективность CR CR Нет CR CR Не достигнуто CR/SD Нет PR ПР Нет ПД Нет ПР PD Любой Да/Нет PD Любой ПД Да/Нет ПД Любой Любой Да PD SD Нет PD Нет SD Таблица 2 Сравнение критериев оценки эффективности ВОЗ и RECIST Эффективность ВОЗ RECIST (изменение произведения двух наибольших диаметров драпировки) (изменение суммы самых длинных диаметров) CR Полное исчезновение очагов поражения, сохраняющееся в течение 4 недель Полное исчезновение очагов поражения, сохраняющееся в течение 4 недель PR 50% снижение сохраняется в течение 4 недель 30% снижение сохраняется в течение 4 недель Увеличение НД на 25% Увеличение на 20% Не-CR/PR/SD до увеличения поражения Не-CR/PR/SD до увеличения поражения SD Non-PR/PD Non-PR/PD