История химиотерапии (химиотерапии) в онкологии насчитывает уже более 70 лет. За это время появилось много новых поколений препаратов, множество схем лечения, повышающих эффективность и снижающих токсичность.
В настоящее время в области лечения рака легких химиотерапия кажется «старой гвардией» по сравнению с постоянно меняющимися целевыми методами лечения и иммунотерапией. Однако реальность такова, что по целому ряду причин большинство пациентов все же выбирают химиотерапию. Можно с уверенностью сказать, что химиотерапия, как краеугольный камень лечения рака легких, незаменима как сейчас, так и в будущем.
На самом деле, если посмотреть, химиотерапия никогда не прекращала двигаться вперед, хотя она не так часто попадает в заголовки газет, как таргетная и иммунотерапия, которые являются двумя «новыми детьми на блоке».
Новые препараты
За последние 70 лет химиотерапевтические препараты эволюционировали, и появилось три поколения лекарств.
Первое поколение: метотрексат, циклофосфамид и фторурацил использовались в 1940-х и 1950-х годах, положив начало новой эре химиотерапии.
Второе поколение: появление адриамицина и цисплатина в 1960-х и 1970-х годах, которые расширили «ландшафт» применения химиотерапии.
Третье поколение: паклитаксел, гемцитабин, винкристин, иринотекан и многие другие новые препараты были использованы в клинике, что вывело химиотерапию на новый уровень эффективности и постепенно сформировало общую картину сегодняшнего дня.
Многие люди могут думать, что «одно поколение сильнее другого» и что более поздняя волна должна «забить до смерти на пляже» предыдущую волну, но это не так. Препараты трех поколений имеют разные диапазоны применения и токсичности, и каждый из них имеет свой потенциал для разных пациентов и типов опухолей.
Хотя в последние годы не было представлено разрушительных химиотерапевтических препаратов, разработка новых лекарств никогда не прекращалась, и мы считаем, что по мере накопления количественных изменений в конечном итоге произойдут и качественные.
Новые схемы лечения
Первоначально в схемах химиотерапии обычно использовался только один препарат, один препарат — это схема. По мере накопления клинического опыта и проведения клинических исследований врачи обнаружили, что лучшие результаты могут быть достигнуты при использовании комбинаций нескольких препаратов. Это, конечно, не произвольная комбинация, и по мере того, как понимание человечеством опухолей становится все более совершенным, становится все более ясно, как рационально сочетать их и дополнять сильные и слабые стороны друг друга.
Мы знаем, что клетки размножаются путем деления, и для клеток, находящихся в состоянии пролиферации, весь цикл пролиферации делится на две фазы: интерфазу (также делится на фазы G1, S и G2) и метафазу (фаза M). Клетки, временно вышедшие из пролиферативного цикла, называются «покоящимися» (фаза G0).
Исследователи обнаружили, что некоторые химиотерапевтические препараты действуют на определенных стадиях цикла пролиферации и эффективны для уничтожения быстро пролиферирующих опухолевых клеток, поэтому их называют «циклоспецифическими химиотерапевтическими препаратами». Их называют «нецикл-специфическими химиотерапевтическими средствами». Научная комбинация этих двух классов препаратов может быть более эффективной в сдерживании опухолей.
Кроме того, обычная химиотерапия обычно назначается только на 4-6 циклов, а затем заканчивается. В последние годы была введена концепция «поддерживающей терапии», которая означает, что после определенного цикла химиотерапии, если опухоль не прогрессировала, лечение может быть продолжено другим режимом химиотерапии, менее токсичным.
Например, пациенты с распространенной аденокарциномой легких, «негативные» по драйверным генам, таким как EGFR и ALK (и не способные принимать таргетные препараты), могут получать поддерживающую терапию только пеметрекседом после 4-6 недель пеметрекседа в сочетании с двойной химиотерапией на основе платины.
Поддерживающая терапия заполняет «окно» в борьбе с опухолями и не дает оставшимся опухолевым клеткам «передышки», что потенциально может привести к более длительному периоду ремиссии.
Новое применение старых лекарств
Некоторые химиотерапевтические препараты эффективны, но их применение ограничено по разным причинам (например, высокая токсичность, высокая начальная концентрация). В этих случаях можно омолодить «старый» препарат, найдя более подходящую дозу, лучшую лекарственную форму и более научный способ применения.
Изменение пути введения: химиотерапевтические препараты обычно вводятся системно путем внутривенной инфузии, но иногда для повышения концентрации препарата в месте опухоли могут использоваться местные интравитреальные инъекции для концентрации препарата вокруг ракового очага.
Выбор правильной лекарственной формы: лекарственная форма может влиять на концентрацию, стабильность и продолжительность действия препарата в организме. Например, лекарственная форма с пролонгированным высвобождением позволяет препарату оставаться в относительно стабильной концентрации в течение длительного времени и увеличивает интервал дозирования. Устойчивое высвобождение означает, что препарат высвобождается постепенно, поэтапно, а не весь сразу. Например, паклитаксел — очень распространенный препарат для химиотерапии, который трудно растворить в воде, его нужно растворять в касторовом масле, что может вызвать аллергические реакции. Для преодоления этой проблемы ученые разработали новые лекарственные формы, такие как липосомальный паклитаксел и паклитаксел, связанный с альбумином.
Комбинированная терапия
В последние годы в дополнение к традиционной «триаде» (хирургия, химиотерапия и радиотерапия) появились новые методы лечения, включая антиангиогенные препараты, направленные на неоваскуляризацию опухоли, целевые препараты, направленные на определенные генетические локусы, и иммунотерапию, направленную на иммунную среду организма. Эффективность этих новых методов лечения постепенно доказана и даже превосходит эффективность химиотерапии. Химиотерапия также начала объединяться с этими «новыми видами мяса», такими как химиотерапия + антиангиогенная терапия, химиотерапия + таргетная терапия и т.д., и некоторые из них уже показали первые результаты.
Это означает, что если ингибиторы иммунных контрольных точек, которые недавно стали большим хитом, использовать в сочетании с химиотерапией, то химиотерапия может расширить долю пациентов, которые отвечают на ингибиторы иммунных контрольных точек, и увеличить популяцию, которая получает от них пользу.
Прецизионная химиотерапия
Мы знаем, что многие традиционные химиотерапевтические препараты не могут «отличить» раковые клетки от нормальных и часто «убивают тысячу врагов за счет собственных 500», так как же повысить «точность» химиотерапии? Ученые-медики изучают способы повышения «точности» химиотерапии.
Одним из современных «новых видов оружия» являются конъюгаты антител с лекарствами (ADCs), которые представляют собой «антитела», нацеленные на опухоли и «собранные» с химиотерапевтическими препаратами. Антитело отвечает за поиск и нацеливание на опухолевые клетки, а химиотерапевтический препарат — за уничтожение опухоли, как «прицел» (антитело) и пуля (химиотерапевтический препарат) снайперской винтовки, что приводит к точному поражению.
В прошлом десятилетии были проведены исследования, которые показали, что генетическое тестирование пациентов на наличие лекарственных мишеней может помочь предсказать эффективность химиотерапевтических препаратов, но большинство из них потерпели неудачу при дальнейшей проверке. Однако медики по-прежнему неустанно исследуют маркеры для прогнозирования эффективности химиотерапии, и, возможно, в ближайшем будущем будут сделаны новые открытия.
Соавторы: доктор Юэ-Ли Сун доктор Вэнь-Фэн Лай, Народная больница провинции Гуандун, Гуандунский институт рака легких