10.Какие ингибиторы PD-1/PD-L1 доступны в настоящее время для пациентов с раком легких?
Существует четыре ингибитора PD-1/PD-L1, которые были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения рака легких, а именно
① Пембролизумаб (торговое название Keytruda, широко известный как K-drug), производимый компанией Merck Sharp & Dohme и одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для первой и второй линии лечения NSCLC.
② Ниволумаб (торговое название Opdivo, широко известный как препарат O), производимый компанией Bristol-Myers Squibb и одобренный для лечения второй линии NSCLC; в сентябре 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило набумаб для лечения пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легкого (SCLC), не отвечающих на химиотерапию на основе платины и (iii) Ателектаз
③ Атезолизумаб (торговое название Tecentriq, широко известный как T-drug), производимый компанией Roche и одобренный для второй линии лечения NSCLC.
④ Дурвалумаб (торговое название Imfinzi, широко известный как препарат I), производимый компанией AstraZeneca и одобренный для второй линии лечения NSCLC.
Среди них препарат Nabumab (ниволумаб) был одобрен Государственным управлением по контролю за лекарствами для маркетинга в Китае в июне 2018 года (название: навулизумаб). Его примеру последовал препарат пембролизумаб (Pembrolizumab), который был одобрен для продажи в том же году в июле (название: pablizumab) для лечения злокачественной меланомы на поздних стадиях, также ведутся соответствующие клинические исследования для лечения рака легких. Остальные два в настоящее время не доступны в Китае.
11. Есть ли разница в эффективности ингибиторов PD-1 и ингибиторов PD-L1?
К ингибиторам PD-1, одобренным в настоящее время для лечения NSCLC, относятся ниволумаб (производства Bristol-Myers Squibb) и пембролизумаб (производства Mercer), а к ингибиторам PD-L1 — атезолизумаб (производства Roche) и дурвалумаб (производства AstraZeneca). Из-за разных производителей нет данных об эффективности этих препаратов «из головы в голову» (head-to-head).
С точки зрения механизма действия, ингибиторы PD-1 блокируют PD-1 на лимфоцитах, а ингибиторы PD-L1 блокируют PD-L1 на поверхности опухоли. Атезолизумаб) и 28,4% (Дурвалумаб).
Представляется, что ингибиторы PD-L1 более эффективны, чем ингибиторы PD-1, но эти исследования проводились не одновременно, а исследования второй линии лечения ингибиторами PD-1 не отбирали конкретные популяции (с положительной экспрессией PD-L1) для включения в исследование и, следовательно, отражают эффективность в общей популяции. После отбора по маркерам, как пембролизумаб, так и ниволумаб в первой линии лечения также имели показатели эффективности в диапазоне от 25% до 30%.
Таким образом, на основании имеющихся данных нет существенной разницы в эффективности между ингибиторами PD-1 и ингибиторами PD-L1. С точки зрения побочных эффектов они схожи, при этом антитела PD-L1 имеют несколько меньшую частоту связанных с ними побочных эффектов.
Ожидается, что в будущем у этих четырех препаратов будет возможность «померяться силами», и когда придет время, выяснится, кто из них лучше.
12. Каковы характеристики каждого из имеющихся в настоящее время препаратов?
Четыре ингибитора PD-1/PD-L1, одобренные в настоящее время Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения NSCLC (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб и дурвалумаб), могут использоваться для лечения NSCLC во второй линии, но только пембролизумаб может использоваться для лечения опухолей второй линии с экспрессией PD-L1 более 50%. Экспрессия L1 более 50% в опухолевой ткани для первой линии лечения пациентов с распространенным NSCLC.
Ниже мы сравним их эффективность, побочные эффекты и текущие цены в одобренных исследованиях, чтобы увидеть, как они отличаются в лечении второй линии NSCLC (таблица ниже). пембролизумаб был подан на регистрацию и, как ожидается, будет одобрен в 2018 году. цены в таблице используют цены Гонконга и США.
Название препарата
Дозировка, применение
Эффективность
Неблагоприятные эффекты
Период полураспада
Цена
Ниволумаб
3 мг/кг в течение 2 недель, внутривенно
CheckMate017
OS (общая выживаемость) у пациентов с распространенной сквамозной карциномой: 9,2 месяца; ORR (объективная частота ремиссии): 20%.
Исследование CheckMate057
OS у пациентов с распространенной аденокарциномой: 12,2 месяца; ORR: 19%
Слабость, побочные кожные реакции, диарея и т.д.
26,7 дней
Размер: 100 мг/фиал, Цена: HK$28,000/фиал
Пембролизумаб
2 мг/кг, курс 3 недели, внутривенно
KEYNOTE-010
OS у пациентов с распространенным NSCLC: 10,4 месяца; ORR: 18%.
PD-L1>50% пациентов OS, 14,9 месяцев; ORR: 30%
Слабость, сыпь, реакции со стороны ЖКТ и т.д.
26 дней
Размер: 100 мг/стебель, цена: 42 000 гонконгских долларов/стебель
Атезолизумаб
1200 мг, 3-недельный курс, внутривенно
Исследование POPLAR.
OS у PD-L1-позитивных пациентов с распространенным NSCLC: 12,6 месяцев; ORR: 15%.
Исследование OAK: OS у PD-L1-положительных пациентов с распространенным НСКЛК: 13,8 месяцев; ORR: 18%.
Усталость, потеря аппетита, одышка, кашель, тошнота, запор
27 дней
Размер: 1200 мг/стем, Цена: $12,500/месяц
Дурвалумаб
10 мг/кг, курс 2 недели, внутривенно
Исследование PACIFIC.
ОРР у пациентов с III стадией NSCLC без прогрессирования заболевания после сопутствующей лучевой терапии: 28,4% (данные по OS еще не получены)
Усталость, боли в опорно-двигательном аппарате, запор, потеря аппетита, тошнота, периферические отеки и инфекция мочевыводящих путей
17 дней
Размер: 120 мг/место, Цена: $15,000/месяц
Данные в сравнительной таблице показывают, как эти 4 препарата сравниваются по степени облегчения течения заболевания, продления выживаемости и нежелательных эффектов при лечении НСКЛК во второй линии, как подробно описано в анализе, приведенном в ответе на вопрос 32.
У PD-L1> 50% пациентов, по-видимому, препарат K несколько более эффективен. Однако ни один из этих данных не является результатом прямого сравнения между двумя препаратами и поэтому должен использоваться только в качестве справочного материала. С точки зрения цены, Ниволумаб и Пембролизумаб схожи, Атезолизумаб почти вдвое дороже первых двух, а Дурвалумаб дороже Атезолизумаба.
Кроме того, помимо возможности использования для лечения NSCLC, эти четыре препарата также одобрены для лечения других опухолей. Сравнение основных показаний к применению четырех препаратов представлено в таблице ниже.
Название препарата
Показания к применению
Ниволумаб
Меланома, NSCLC, метастатический мелкоклеточный рак легкого, рак почки, классическая лимфома Ходжкина, сквамозный рак головы и шеи, уроэпителиальный рак, метастатический колоректальный рак с MSI-H (высокая микросателлитная нестабильность) и dMMR (дефектная репарация несоответствия), и гепатоцеллюлярная карцинома
Пембролизумаб
Меланома, NSCLC, опухоли головы и шеи, классическая лимфома Ходжкина, уроэпителиальная карцинома, солидные опухоли с MSI-H и dMMR, рак желудка
Атезолизумаб
Уроэпителиальная карцинома, NSCLC
Дурвалумаб
Уроэпителиальная карцинома, NSCLC
13. Какова цена этого препарата?
Обратитесь к правой колонке таблицы 1 в предыдущем вопросе.
14. Доступен ли этот тип лекарства в Китае? На какой стадии он сейчас находится?
Ниволумаб был одобрен для продажи в Китае в июне 2018 года. В июле того же года был запущен пембролизумаб для лечения прогрессирующей злокачественной меланомы, а также продолжаются клинические исследования для лечения рака легких.
Исследования по набору китайских пациентов для атезолизумаба и дурвалумаба продолжаются, и до их начала еще далеко.
15. только препараты К одобрены для применения в первой линии, означает ли это, что препараты К лучше препаратов О? Следует ли также отдавать предпочтение препаратам K во второй линии?
Препарат O (торговое название Opdivo) относится к ниволумабу, производимому компанией Bristol-Myers Squibb, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения второй линии прогрессирующего NSCLC (сквамозной и аденокарциномы). в сентябре 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило набумаб для лечения пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легких (SCLC). Эти пациенты не отвечали на химиотерапию на основе платины и по крайней мере на одно другое лечение.
Препарат K (торговое название Keytruda) относится к пембролизумабу, производимому компанией Merck Sharp & Dohme и одобренному FDA для лечения распространенного NSCLC в качестве первой линии при экспрессии PD-L1 более 50% и второй линии при экспрессии PD-L1 более 1%.
Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения первой линии пациентов с распространенным NSCLC благодаря лучшей выживаемости и более высоким показателям ремиссии заболевания в качестве первой линии лечения в исследовании KEYNOTE024. Однако это сравнение между К-препаратами и химиотерапией, а не прямое сравнительное исследование между К-препаратами и О-препаратами, и не говорит о том, что К-препараты превосходят О-препараты.
Оба препарата O и K могут быть использованы в качестве второй линии лечения, превосходят они или уступают? В настоящее время эти два препарата не имели возможности выйти на ринг для прямого сравнения (пока нет проспективных контролируемых исследований «голова к голове»), и мы можем сравнить их только по нескольким аспектам, таким как эффективность, побочные эффекты и текущая цена, в их одобренных исследованиях, чтобы увидеть, каковы различия в лечении второй линии (см. таблицу 1 в вопросе 12).
Сравнение данных в таблице показывает, что при лечении второй линии NSCLC нет существенной разницы между препаратами O и K с точки зрения ремиссии заболевания, продолжительной выживаемости и побочных эффектов. Однако у PD-L1> 50% пациентов, по-видимому, препараты группы К несколько более эффективны. Однако ни один из этих данных не является результатом прямого сравнения двух препаратов, поэтому их можно использовать только в качестве справочной информации. С точки зрения цены, препарат О немного дешевле препарата К, но разница минимальна.
В исследовании CHECKMATE026, опубликованном одновременно с исследованием KEYNOTE024, не удалось достичь первичной клинической конечной точки (PFS) при использовании препарата O в первой линии. Однако результаты этого исследования могли быть связаны с тем, что в нем не был проведен скрининг подходящих пациентов, и последующий анализ, проведенный исследователями, показал, что после перехода на скрининг пациентов с мутационной нагрузкой опухоли (TMB), а не с экспрессией PD-L1>5%, они смогли лучше выявить людей, для которых лечение О-препаратами было эффективным. Таким образом, жюри еще не определилось, насколько эффективны препараты O в первой линии терапии.
16.Могу ли я покупать лекарства за границей или в Гонконге и вводить их самостоятельно?
Нет. Ни один из ингибиторов PD-1/PD-L1 еще не был одобрен в Китае, поэтому некоторые пациенты приобретают препараты за рубежом или в Гонконге. Важно отметить, что согласно инструкции к препарату, ингибиторы PD-1/PD-L1 необходимо хранить при температуре от 2 °C до 8 °C, обычно в ящике со льдом. Ингибиторы PD-1/PD-L1 могут выйти из строя, если их неправильно хранить во время транспортировки после покупки.
Дозировка ингибиторов PD-1/PD-L1 должна рассчитываться с учетом веса пользователя и требует внутривенного введения профессионально обученной медсестрой. Кроме того, лечение ингибиторами PD-1/PD-L1 может привести к серьезным побочным реакциям (интерстициальная пневмония, миокардит, энцефалит и т.д.), которые, хотя и не очень часто, но бывают смертельными. Если побочные реакции, даже серьезные, возникают, если вы сами покупаете инъекции, они могут иметь очень серьезные последствия.
Поэтому пациентам не рекомендуется приобретать препарат для инъекций за рубежом или в Гонконге. Навулизумаб и паблизумаб были одобрены для продажи в июне и июле 2018 года соответственно, и их не нужно приобретать за рубежом. В настоящее время уже проводится большое количество клинических испытаний других препаратов, и пациенты, нуждающиеся в этом лечении, могут получить его благодаря участию их врачей в испытаниях.
Связанное чтение
Вопросы и ответы: основы ингибиторов PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: Препараты для ингибирования PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: Дозирование ингибиторов PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: исследования, связанные с ингибиторами PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: сфера применения ингибиторов PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: Побочные эффекты ингибиторов PD-1/PD-L1
Со-рецензенты: Народная больница провинции Гуандун Гуандунский институт рака легких Доктор Ван Чжэнь, заместитель главного врача доктор Кай Инь, доктор Хао Сунь