1. Ингибиторы костной резорбции 1.1. Основной механизм лечения заключается в замедлении потери костного кальция путем ингибирования образования или активности остеокластов, тем самым подавляя резорбцию кости. Однако, поскольку у пациентов с остеопорозом обычно наблюдается недостаточное усвоение кальция, при самостоятельном применении эти препараты могут вызвать гипокальциемию, поэтому их обычно необходимо принимать одновременно с препаратами кальция и витамина D, особенно с активными препаратами витамина D. Лечение ингибиторами костной резорбции может увеличить костную массу на 11 2% — 81 0% и снизить риск новых переломов на 30% — 60%. Эстрогензаместительная терапия (ЭЗТ) может предотвратить постменопаузальный остеопороз, вызванный дефицитом эстрогенов, предотвратить уменьшение костной коры и трабекул, стабилизировать или даже увеличить минеральную плотность кости (МПК), а также уменьшить количество переломов в позвоночнике, бедре и запястье. Цель прогестина — противодействовать эндометриальному пролиферативному эффекту эстрогена, а прогестин также обладает эффектом ингибирования костной резорбции и стимулирования костеобразования. Однако прием ЭРТ часто ассоциируется с набуханием и болью молочных желез, вагинальным кровотечением, прокоагулянтной тенденцией и может увеличить частоту рака молочной железы, поэтому применение ЭРТ должно быть взвешено в индивидуальном порядке. В настоящее время, помимо натуральных короткодействующих половых гормонов, в клинической практике широко используются комбинации эстрогена и прогестина, такие как Бемелия, Кленбутерол, Норэтиндрон и Норконтрол, капсулы с андрогеном и эстрогеном, а также комбинация эстрогена, прогестина и андрогена Levi’s и комбинированные таблетки с эстрогеном и прогестином (Беметан). Только эстроген подходит для пациенток, перенесших гистерэктомию, и наиболее часто используемым препаратом является Нилэстрол. Следует строго контролировать показания, усилить наблюдение, регулярно проводить гинекологическое обследование и обследование молочных желез, а также следить за толщиной эндометрия с помощью УЗИ. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs) — это класс синтетических негормональных средств с эстрогеноподобной химической структурой, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами и избирательно действуют на эстрогеновые рецепторы в различных тканях, вызывая эстрогеноподобный или антиэстрогенный эффект в различных тканях-мишенях. Они характеризуются эстрогенной активацией скелетной и сердечно-сосудистой систем при незначительной или нулевой стимуляции матки и молочных желез. РА — это новое нестероидное соединение, которое связывается с рецептором эстрогена, ингибирует резорбцию костной ткани, уменьшает потерю костной массы и эффективно снижает переломы позвонков у постменопаузальных женщин с остеопорозом (ПМО), одновременно действуя на такие органы, как молочные железы и матка, с антагонизмом эстрогена. Это первый SERM, одобренный FDA для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, который оказывает модулирующее действие на липидный обмен, снижая уровень ЛПНП и ТГ и не повышая уровень С-реактивного белка. Рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование показало, что РА в дозе 60 мг/сутки перорально значительно увеличил BMD у женщин с ПМО в поясничном и тазобедренном отделах, уменьшил оборот костной ткани и не привел к венозному тромбозу или эмболии. Поскольку РА продемонстрировал уникальное защитное действие на здоровье молочной железы и сердечно-сосудистой системы женщин в постменопаузе, одновременно эффективно предотвращая остеопороз, он является перспективным препаратом для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. 1.4. Фитоэстрогены Фитоэстрогены (ФЭ) обладают эстрогеноподобным действием без эстрогеноподобных побочных эффектов. Цитологические исследования подтвердили, что ФЭ могут способствовать формированию костной ткани и тормозить ее резорбцию через различные механизмы. Исследования на животных показали, что ПЭ оказывает защитное действие на костную массу у овариэктомированных крыс и значительно улучшает их структурные и механические свойства. Однако убедительных данных об эффективности ПЭ при постменопаузальном остеопорозе не хватает, и его механизм требует дальнейшего изучения. Ipr, производное изофлавона, действует непосредственно на костную ткань, подавляя резорбцию кости путем подавления пролиферации, дифференцировки, созревания, рекрутирования остеобластов и активности остеокластов, одновременно повышая активность остеобластов и поддерживая динамический баланс между активностью остеобластов и остеокластов, тем самым эффективно предотвращая остеопороз; стимулирует высвобождение кальцитонина из щитовидной железы, стимулируемое эстрогеном, что оказывает некоторые терапевтические эффекты как эстрогена, так и кальцитонина. Способствует стимулированному эстрогеном высвобождению кальцитонина из щитовидной железы, что имеет некоторые терапевтические эффекты как эстрогена, так и кальцитонина, без неблагоприятных эффектов обоих. По сравнению с кальцитонином и эстрогеном, Ipr обладает уникальными фармакологическими эффектами, меньшим количеством побочных эффектов и более широким спектром применения. Поскольку этот препарат является пероральной лекарственной формой, его удобно принимать в течение длительного времени и можно использовать в качестве общего препарата для профилактики и лечения остеопороза. Кальцитонин (КТ) — это одноцепочечный пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот, секретируемый С-клетками щитовидной железы, который участвует в регуляции обмена кальция. Механизм его действия: (1) ингибирует активность остеокластов, связываясь с их рецепторами CT, уменьшая количество остеокластов, с одной стороны, и замедляя скорость их созревания, с другой стороны, оказывая ингибирующее действие на резорбцию костной ткани и снижая скорость трансформации кости для уменьшения потери костной ткани; (2) Способствуют пролиферации остеобластов, способствуют восстановлению костной ткани и улучшают качество костной ткани, что способствует улучшению биомеханических свойств кости и снижению частоты переломов у пациентов с остеопорозом; (3) Действуют на специфические рецепторы нервных центров, повышая уровень B-эндорфина, предотвращая проникновение ионов кальция в нервные клетки и подавляя синтез передатчика боли простагландина, что эффективно при лечении системной боли, вызванной остеопорозом. Однако длительное применение КТ может вызвать гипокальциемию и вторичный гиперпаратиреоз, поэтому следует обратить внимание на прием препаратов кальция и витамина D. В настоящее время в клинической практике применяются такие КТ, как микарбазид и кальцитонин, которые безопасны и хорошо переносятся, подходят для ПМО с болями в костях или переломами. 1.6. Бисфосфонаты Бисфосфонаты (БФ) — это ингибиторы костной резорбции, которые используются в клинической практике с 1980-х годов. Эти препараты могут уменьшать количество остеокластов, подавлять активность остеокластов, блокировать патологический остеолиз, противодействовать гиперкальциемии, вызванной раком, предотвращать образование новых остеолитических поражений, уменьшать или устранять боль в костях, снижать частоту патологических переломов и значительно улучшать качество жизни пациентов. АД ингибирует остеокласт-опосредованную резорбцию костной ткани в основном за счет: (1) ингибирования дифференцировки и набора клеток-предшественников остеокластов, тем самым подавляя образование остеокластов; (2) фагоцитоза остеокластов, что приводит к апоптозу остеокластов; (3) прикрепления к поверхности кости, влияя на активность остеокластов; (4) вмешательства в способность остеокластов перемещаться из кости в кость. (4) вмешательство в работу остеокластов, получающих сигналы о резорбции кости из матрикса; (5) посредничество через остеобласты для снижения активности остеокластов. В настоящее время основными препаратами, используемыми в клинической практике, являются этидронефосфат (гидроксиэтилфосфат натрия), клодронефосфат (хлорметофосфат натрия), патронефосфат (памифосфат натрия, памифосфат натрия), альдринфосфат (аланофосфат натрия), тирувофосфат, эбенофосфат, фосфат лития и смангофосфат. Представителем препарата третьего поколения является алемфат натрия, который избирательно связывается с активным сайтом резорбции кости и подавляет активность остеокластов, тем самым снижая резорбцию кости. Клинические наблюдения показывают, что BMD быстро увеличивается после 3 месяцев приема алунфосфата, а частота переломов позвонков значительно снижается через 12 месяцев. 2. Препарат, способствующий образованию костей 2.1. Фторид Фторид является одним из элементов, необходимых для производства и поддержания костей человека, использование фторида для лечения остеопороза может способствовать образованию костей и увеличению костной массы, эффект на кости позвонков лучше, чем на кости конечностей; он может эффективно стимулировать митоз остеобластов, способствовать пролиферации остеобластов и таким образом способствовать образованию новой кости. Однако некоторые зарубежные исследования показали, что хотя фторид может увеличить BMD поясничного отдела позвоночника, он не снижает частоту переломов позвонков, а увеличение дозы фторида не влияет на переломы позвонков. Продолжительность лечения остеопороза фторидом обычно составляет около 3 лет, а уровень фторида в крови и уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови следует контролировать во время приема, чтобы убедиться в безопасности и эффективности лечения фторидом. Влияние фторида на костную ткань зависит от его дозы. При низких дозах (< 30 мг/сут) он может способствовать образованию костной ткани и митозу остеобластов и увеличивать плотность костной ткани; однако при более высоких дозах он оказывает токсическое действие на остеобласты и может привести к задержке минерализации костной ткани и даже к остеохондрозу. Поэтому при лечении фтором необходимо использовать как можно более низкодозированные и медленно высвобождающиеся препараты, чтобы повысить эффективность и избежать побочных эффектов. В настоящее время в клинической практике используются такие фториды, как монофторфосфат (Толедин), дисодиум фторфосфат и др. Паратиреоидный гормон (ПТГ) - это одноцепочечный полипептидный гормон, секретируемый клетками паращитовидной железы. Его основная физиологическая функция заключается в поддержании баланса кальция в крови и регулировании обмена кальция и фосфора. В костной ткани ПТГ оказывает как остеогенное, так и остеокластическое действие. Результаты экспериментов на животных подтверждают, что периодическое применение малых доз ПТГ может способствовать образованию костной ткани и увеличению костной массы, в то время как постоянное применение больших доз ПТГ может способствовать резорбции костной ткани и вызывать потерю костной массы. Терипаратид - это производное паратиреоидного гормона человека, синтезированное по рекомбинантной технологии генной инженерии, его аминокислотная структура идентична 34 аминокислотам на N-конце естественного паратиреоидного гормона человека, и они оба имеют сходное сродство к рецептору PTH/PTHrP, что активирует сигнальный канал остеобластов и оказывает одинаковое воздействие на костную ткань. Статины - это ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (HMG-CoA) редуктазы, которые широко используются в клинической практике для снижения уровня холестерина в сыворотке крови. Среди них более эффективным является ловастатин, а новый препарат церивастатин больше подходит для лечения ОП, поскольку его доза составляет всего 1% от дозы ловастатина. Ретроспективное исследование показало, что у пожилых женщин, принимающих статины, значительно увеличилась плотность костной ткани бедра и снизился риск перелома бедра при снижении уровня холестерина, но результаты не были подтверждены большим проспективным исследованием. 3, препараты, способствующие минерализации костей 3.1, витамин D и его активные метаболиты Витамин D является основным элементом, способствующим усвоению кальция человеком. Влияние витамина D на ОП включает: (1) увеличение желудочно-кишечного всасывания кальция; (2) содействие почечной реабсорбции кальция; (3) прямое ингибирование секреции паратиреоидного гормона; (4) содействие дифференциации костных клеток; (5) регулирование координации нервно-мышечной ткани. Клинически используемые препараты включают витамин D остеотриол и альфакальцидол. Витамин D 400 Ед/д является безопасной дозой, его побочные эффекты включают гиперкальциемию и гиперкальциурию, а также желудочно-кишечные и неврологические симптомы и метаболические реакции и т.д., необходимо регулярно контролировать уровень кальция и креатинина в сыворотке крови для предотвращения отравления. Целью приема добавок кальция является не только коррекция отрицательного баланса кальция при резорбции и формировании костной ткани, но и обеспечение материальной основы костной массы. Добавка кальция может транзиторно увеличить концентрацию кальция в сыворотке крови, уменьшить оборот костной ткани, снизить выработку паратиреоидного гормона и усилить активацию участков ремоделирования костной ткани. Некоторые исследования показали, что прием одного только кальция в течение 2 лет и более не оказывает существенного влияния на увеличение минеральной плотности костной ткани по сравнению с группой плацебо, хотя и уменьшает потерю костной ткани; относительный риск перелома позвонков имеет тенденцию к снижению, но не оказывает существенного влияния на снижение частоты внепозвоночных переломов. Институт медицины Национальной академии наук рекомендует ежедневное потребление 1000 мг кальция для всех взрослых в возрасте от 19 до 50 лет и 1200 мг кальция для всех взрослых в возрасте 50 лет и старше. Потребление кальция свыше 2 г в день может увеличить частоту образования камней в почках, вызвать гиперкальциемию и повлиять на метаболизм витамина D. Кальций часто сочетают с витамином D и другими лекарствами, поэтому доза кальция должна быть не более 800 мг/день. Поскольку организм не может усваивать и хранить избыток кальция, а всасывание кальция прекращается ночью, но выведение продолжается, для поддержания баланса кальция в крови кальций должен быть взят из костей. Поэтому добавки кальция должны быть сбалансированы на ежедневной основе, предпочтительно в разделенных дозах, и более эффективны, если принимать их перед сном. Стронций - химически схожий с кальцием элемент, и низкие дозы стронция оказывают стимулирующее действие на остеобласты и ингибирующее действие на остеокласты. Результаты экспериментов in vitro и in vivo показывают, что стронций может уменьшить резорбцию костной ткани и стимулировать костеобразование, что может увеличить BMD и снизить частоту переломов позвонков. В дополнение к добавкам кальция пожилым людям также необходимы добавки цинка и меди. Гистопротеиназа - важная цистеиновая протеаза в тканях человека. Ингибиторы гистопротеиназ K и L могут эффективно подавлять резорбцию костной ткани, что все еще находится в стадии клинических исследований и имеет оптимистичную перспективу развития, а в ближайшие несколько лет станет ключевой темой исследований. Остеопротегерин обладает биологическим эффектом ингибирования дифференцировки остеокластов и увеличения минеральной плотности костной ткани. Он действует путем связывания или нейтрализации факторов дифференцировки остеокластов, уменьшая дифференцировку остеокластов-предшественников и подавляя активность зрелых остеокластов для снижения резорбции кости. Витамин К используется для лечения остеопороза, а циркулирующие уровни витамина К, особенно витамина К2, снижаются с возрастом. Гормон роста также использовался для лечения остеопороза, но неясно, может ли он предотвратить потерю костной массы у постменопаузальных пациентов с остеопорозом. Тиазидные диуретики снижают реабсорбцию кальция почечными канальцами и уменьшают оборот костной ткани и потерю костной массы, но их роль в лечении остеопороза неясна. В китайской медицине исследования остеопороза предлагают такие методы лечения, как тонизирование почек и укрепление костей, укрепление селезенки и оздоровление ци, а также активизация кровообращения. Китайские травы Epimedium, Cistanches, Bone marrow, Angelica, Safflower, Astragalus и Eucommia могут увеличить BMD, улучшить симптомы боли в костях, а также предотвратить или вылечить переломы, вызванные остеопорозом.