Множественная миелома — гематологическая опухоль с высокой частотой встречаемости, но многие друзья и медицинские работники мало знают об этом заболевании. Автор обобщает многолетний опыт нашего онкологического отделения в диагностике и лечении множественной миеломы и знакомит здесь с ее клиническими проявлениями в надежде, что вы сможете улучшить свое представление о ней, уменьшить количество ошибочных диагнозов и меньше ходить обходными путями.
Инфильтрация клеток миеломы в различные ткани
(1) Инфильтрация костей. Наиболее часто поражаются кости черепа, ребра, грудина, позвонки и проксимальные концы длинных костей конечностей. Поскольку опухолевые клетки неограниченно размножаются в полости костного мозга, это приводит к диффузному остеопорозу или ограниченному разрушению костей. Наиболее распространенным ранним симптомом является боль в костях, чаще всего в поясничной области, затем в грудине, ребрах и костях конечностей. Вначале боль может быть прерывистой или блуждающей, а затем постепенно усиливается и становится постоянной. Локализуется ощущение давления, приподнятости или колебания; может сопровождаться патологическими переломами, часто не в несущих нагрузку областях, и часто несколько переломов происходят одновременно. Рентгенологическое исследование может быть проблематичным для выявления типичных множественных остеолитических поражений, диффузного остеопороза, патологических переломов и т.д., что может помочь в постановке диагноза.
②Инфильтрация костного мозга. Опухолевые клетки усиленно пролиферируют в костном мозге, вызывая выраженные изменения в картине костного мозга, гипопролиферативные, активные или выраженно активные. Характерно, что клетки миеломы составляют 10-90% от общего числа клеток. Размер клеток варьирует от 15 до 30 мкм в диаметре, они овоидные или круглые, имеют обильную цитоплазму, темно-синего или ярко-синего цвета, могут иметь вакуоли и незаметные парануклеарные гиалиновые участки. Ядро круглое или овальное, расположено на одной стороне клетки, с грубой сетчатостью хроматина, содержит от одного до двух нуклеол, крупных и явных. Иногда в одной клетке видны 2-3 ядра, а зрелые эритроциты часто расположены в виде «денежной нити». В картине периферической крови наблюдается прогрессирующая нормоцитарная, нормопигментированная анемия. В мазке эритроциты имеют форму денежных ниток. Количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или низким, при прогрессирующих проявлениях полной цитопении.
(iii) Инфильтрация других органов. Перелом позвоночника или сдавливание корешков спинномозговых нервов самой миеломой или инфильтрация головного и спинного мозга может вызвать невралгию, аномальные ощущения или даже паралич. Инфильтрация опухолевых клеток по всему организму может вызвать увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов и, чаще всего, печени. Другие органы также могут быть инвазированы, вызывая соответствующие клинические групповые проявления. Из-за разрушения и резорбции костей в кровь поступает большое количество кальция, а сочетание М-протеина и кальция увеличивает связанный кальций, что может привести к гиперкальциемии.
Клинические проявления, связанные с М-протеином
Существуют следующие различные проявления.
(1) Белок в моче, примерно у 40-70% пациентов с миеломой в моче обнаруживаются легкие цепи Ig, называемые белком Бенс-Джонса, поскольку молекулы Ig, синтезируемые опухолевыми клетками, имеют больше легких цепей, чем тяжелых, а легкие цепи малы и могут появляться в моче в результате гломерулярной фильтрации.
(2) Осадок крови быстро увеличивается, достигая более 100 мм в течение первого часа.
(③) Склонность к кровотечениям, тромбоцитопения и вызванное белком М замедление кровотока, повреждение сосудистой стенки, дисфункция тромбоцитов и факторов свертывания, у пациентов часто наблюдается склонность к кровотечениям, а при лечении появляется сочащаяся кровью слизистая, что приводит к серьезным последствиям.
④ Почечная недостаточность, из-за отложения легких цепей в почечных канальцах, гиперкальциемии и гиперурикемии, так что функция почечной канальцевой реабсорбции страдает, проникновение опухолевых клеток в почку и другие причины, внутренняя хроническая почечная недостаточность является одной из существенных особенностей заболевания становится.
⑤ восприимчивость к инфекциям, снижение нормального содержания Ig часто приводит к иммунной дисфункции.
⑥Синдром повышенной вязкости, большое количество моноклональных Ig повышает вязкость крови, вызывая нарушения микроциркуляции, сетчатка глаза, мозг, почки и другие органы особенно уязвимы для повреждения, вызывая головокружение, онемение рук и ног и другие симптомы. Этот синдром в основном наблюдается при миеломе IgM-типа и макроглобулинемии.
(7) Феномен Рейно, моноклональный Ig у некоторых пациентов является холодным осажденным глобулином, когда холодный глобулин агглютинирует осадок, вызывая микроциркуляторные нарушения, появляющийся цианоз рук и ног, холод, онемение или боль и т.д., симптомы облегчаются при нагревании.
8 амилоидоз, аномальная функция нервов и другие клинические проявления.
1.Боль в костях
Боль в костях является одним из основных симптомов заболевания. Боль различается по степени выраженности и часто бывает слабой и временной на ранней стадии, но может стать постоянной и сильной по мере прогрессирования заболевания. Сильная или внезапно усиливающаяся боль часто свидетельствует о возникновении патологических переломов. У 64,0% пациентов основной жалобой является боль в костях, причем наиболее частым местом локализации боли в костях является пояснично-крестцовый отдел (28,0%), затем грудные ребра (27,0%), реже встречаются длинные кости конечностей (9,0%), и у нескольких пациентов боль в плечевых суставах или суставах конечностей. У подавляющего большинства (90-93%) пациентов симптомы боли в костях в той или иной степени присутствуют на протяжении всего течения заболевания, но небольшое число пациентов остаются свободными от боли в костях. Помимо боли в костях и патологических переломов, могут также появляться скелетные образования, при этом опухолевые клетки проникают из костного мозга наружу и вторгаются в костный кортекс, надкостницу и прилегающие ткани, образуя массы.
2.Анемия и склонность к кровотечениям
Анемия является еще одним распространенным клиническим проявлением этого заболевания. Согласно анализу 125 случаев заболевания в нашей больнице, у большинства (90%) пациентов в течение болезни наблюдалась анемия различной степени, а у некоторых из них (10 или 4%) анемия была основной жалобой. Основной причиной анемии является злокачественная пролиферация и инфильтрация опухолевых клеток в костном мозге, которые вытесняют кроветворную ткань и влияют на кроветворную функцию. Кроме того, такие факторы, как почечная недостаточность и рецидивирующие инфекции, также могут вызывать или усугублять анемию.
Склонность к кровотечениям также не является редкостью при этом заболевании. В восьми из 125 случаев в больнице медицинского колледжа Пекинского союза кровотечение было первым симптомом, а в течение болезни склонность к кровотечению может наблюдаться в 10%-25% случаев. Степень кровотечения обычно несерьезная, в основном проявляется в виде слизистых выделений и кожной пурпуры, распространенными местами кровотечения являются носовая полость, десны, кожа, а на поздней стадии могут возникать висцеральные кровотечения и внутричерепные кровотечения. Причинами кровотечений являются тромбоцитопения и нарушения коагуляции. Тромбоцитопения обусловлена подавлением кроветворной функции костного мозга, а нарушения коагуляции вызваны большим количеством моноклональных иммуноглобулинов, покрывающих поверхность тромбоцитов и факторов свертывания (фибриноген, протромбин, факторы V, VII, VIII и др.), влияющих на их функцию и вызывающих нарушения коагуляции. Аномальное увеличение иммуноглобулинов повышает вязкость крови, замедляет кровоток и повреждает капилляры, что также может вызвать или усугубить кровотечение.
3.Рецидивирующие инфекции
Пациенты с этим заболеванием склонны к инфекциям, особенно к пневмококковой пневмонии, за которой следуют инфекции мочевыводящих путей и сепсис. Часто встречаются вирусные инфекции, такие как опоясывающий герпес и периферическая ветрянка. Среди 125 случаев заболевания в больнице медицинского колледжа Пекинского союза, в 18 случаях (14,4%) основными жалобами были лихорадка и инфекция, большинство из которых были легочными инфекциями. Некоторые пациенты были госпитализированы по поводу рецидивирующей пневмонии, и дальнейшее обследование подтвердило диагноз ММ, осложненной пневмонией. У пациентов с поздней стадией ММ инфекция является важной причиной смерти. Это заболевание подвержено инфекции, поскольку пролиферация, дифференцировка и созревание нормальных поликлональных В-клеток — плазматических клеток подавлены, продукция нормальных поликлональных иммуноглобулинов снижена, а аномальные моноклональные иммуноглобулины лишены иммунной активности, что приводит к снижению иммунитета организма и проникновению болезнетворных бактерий. Кроме того, количество и функция Т-клеток и В-клеток аномальны, а также применение химиотерапевтических препаратов и адренокортикотропных гормонов, что также повышает вероятность заражения.
4. Поражение почек
Поражения почек являются более распространенными и характерными клиническими проявлениями заболевания. Из-за чрезмерного производства аномального моноклонального иммуноглобулина и дисбаланса между синтезом тяжелой и легкой цепей, производится слишком много легкой цепи, и легкая цепь с относительной молекулярной массой всего 23 000 может быть отфильтрована из гломерул и реабсорбирована почечными канальцами. Кроме того, гиперкальциемия, гиперурикемия, синдром гипервязкости, амилоидоз и инфильтрация опухолевыми клетками могут вызвать повреждение почек. У пациентов может наблюдаться протеинурия, протеинурия Бенс-Джонса и микроскопическая гематурия, которые могут быть ошибочно диагностированы как «нефрит». В конечном итоге развивается почечная недостаточность. Почечная недостаточность является одной из основных причин смерти при ММ. В большинстве случаев почечная недостаточность является хронической и прогрессирующей, но в некоторых случаях может возникнуть острая почечная недостаточность, в основном из-за гиперкальциемии и обезвоживания, которая может быть обратима при правильном лечении.
5. Гиперкальциемия
Повышенный уровень кальция в крови является результатом разрушения костей, в результате которого кальций из крови выходит в кровь, снижения экзокринной секреции кальция почечными канальцами и связывания кальция моноклональным иммуноглобулином. О частоте гиперкальциемии сообщается по-разному, и частота гиперкальциемии у пациентов с ММ в Европе и США составляет от 10% до 30% при постановке диагноза и до 30%-60% при прогрессировании заболевания. Частота гиперкальциемии у пациентов с ММ в Китае составляет около 16%, что ниже, чем в западных странах. Гиперкальциемия может вызывать головную боль, рвоту, полиурию, запоры, а в тяжелых случаях — сердечную аритмию, кому и даже смерть. Отложение кальция в почках вызывает повреждение почек, а в тяжелых случаях может вызвать острую почечную недостаточность, которая опасна для жизни и поэтому требует неотложного лечения.
6. Синдром повышенной вязкости
Аномальное увеличение моноклонального иммуноглобулина в крови, с одной стороны, обволакивает эритроциты, уменьшая силу отталкивания между отрицательным зарядом на поверхности эритроцитов и приводя к агрегации эритроцитов, с другой — повышает вязкость крови, особенно вязкость сыворотки, кровоток не является гладким, что приводит к микроциркуляторным нарушениям, вызывая ряд клинических проявлений, называемых синдромом повышенной вязкости. Общие симптомы включают головокружение, головную боль, помутнение зрения, ухудшение зрения, онемение конечностей, почечную недостаточность, а при серьезном нарушении мозгового кровообращения могут привести к нарушению сознания, судорогам, похожим на эпилепсию, и даже коме. При фундускопическом исследовании обнаруживаются расширенные вены сетчатки в виде мешковидных расширений, напоминающих «колбасу», сопровождающиеся кровотечением и кровоизлиянием. Поскольку иммуноглобулин обволакивает поверхность тромбоцитов и факторов свертывания крови, нарушая их функцию, в сочетании с медленным кровотоком повреждает стенки капилляров, поэтому часто возникает склонность к кровотечениям, особенно часто встречаются кровотечения слизистых оболочек (носовой полости, ротовой полости, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). У пожилых пациентов повышенная вязкость крови, анемия и увеличение объема крови могут привести к застойной сердечной недостаточности. Также может возникнуть феномен Рейно.
Возникновение синдрома повышенной вязкости связано как с концентрацией иммуноглобулинов в крови, так и с типом иммуноглобулина. Если вязкость крови (плазмы или сыворотки) превышает норму в три раза, а концентрация моноклональных иммуноглобулинов в крови превышает 30 г/л, возможно возникновение синдрома гипервязкости. Среди различных типов иммуноглобулинов IgM имеет большую относительную молекулярную массу, асимметричную форму и склонность к агрегации, поэтому он наиболее вероятно может вызвать синдром гипервязкости. Далее, IgA и IgG3 легко образуют мультимеры, поэтому они также чаще вызывают синдром гипервязкости.
7. Гиперурикемия
Повышение уровня мочевой кислоты в крови >327 мкмоль/л часто встречается при ММ. Среди 91 случая ММ в больнице медицинского колледжа Пекинского союза в 61 случае (67%) наблюдалась гиперурикемия. Повышение уровня мочевой кислоты в крови является результатом повышенного производства мочевой кислоты при распаде опухолевых клеток и сниженного выведения мочевой кислоты почками. Хотя повышенная мочевая кислота в крови редко вызывает явные клинические симптомы, она может привести к повреждению почек, поэтому ее следует предотвращать и лечить.
8. Повреждение нервной системы
Инфильтрация опухолевых клеток, сдавливание опухолевой массы, гиперкальциемия, синдром гипервязкости, амилоидоз и механическое сдавливание, вызванное патологическим переломом, могут быть причиной неврологических поражений и симптомов. Неврологические симптомы разнообразны и могут проявляться как в виде периферической невропатии и синдрома нервного корешка, так и в виде симптомов центральной нервной системы. Компрессионные патологические переломы грудного и поясничного отделов позвоночника могут вызвать параплегию. Среди 125 случаев в больнице медицинского колледжа Пекинского союза в 12 случаях наблюдались неврологические поражения, в 3 случаях — периферическая невропатия, в 3 случаях — повреждение нервного корешка, в 2 случаях — внутричерепное повреждение и в 4 случаях — параплегия вследствие компрессии спинного мозга.
9. Амилоидоз
Амилоидоз — это заболевание, при котором легкие цепи иммуноглобулинов и полисахаридные комплексы откладываются в тканях и органах. Вовлеченные ткани и органы часто обширны, включая язык, околоушную железу, кожу, сердечную мышцу, желудочно-кишечный тракт, периферические нервы, печень, селезенку, почки, надпочечники, легкие и т. д. Он может вызвать гипертрофию языка, увеличение околоушной железы, кожную массу или моховую болезнь, гипертрофию сердца, увеличение сердца, диарею или запор, периферическую невропатию, увеличение печени и селезенки, почечную недостаточность и т.д. Диагноз амилоидоза основывается на патологии биоптата ткани, включая морфологию, окрашивание красным Конго и исследование иммунофлюоресценции. Частота встречаемости амилоидоза при ММ в Европе и США составляет 10%-15%, в то время как в Китае — 1,6%-5,6%. Синдром запястного канала, вызванный повреждением срединного нерва амилоидозом, распространен в западных странах, но в Китае о нем не сообщалось.
10. Гепатоспленомегалия и другие заболевания
Гепатоспленомегалия вызвана инфильтрацией опухолевых клеток и амилоидозом. Гепатомегалия наблюдается более чем у половины пациентов, а спленомегалия — примерно у 20% пациентов, обычно с легким увеличением печени и селезенки. Лимфатические узлы обычно не увеличены. У небольшого числа пациентов могут наблюдаться боли в суставах или даже опухшие суставы и ревматоидные узелки, которые являются признаками амилоидной дегенерации костей и суставов. Поражения кожи, такие как зуд, эритема, гангренозная пиодермия и гипертрихоз, наблюдаются лишь у некоторых пациентов. У отдельных пациентов наблюдается ксантоматоз, который, как считается, является результатом связывания моноклонального иммуноглобулина с липопротеинами.