(I)
Хотя таргетные препараты обычно эффективны и имеют высокий процент ответа у применимых пациентов, устойчивость к лекарствам почти неизбежна.
Что происходит после развития лекарственной устойчивости?
Это вопрос, который хочет знать каждый пациент с первого дня целенаправленного приема наркотиков.
Единого ответа на этот вопрос не существует, а возможности огромны и зависят от типа рака, целевого препарата и причин резистентности. Все, что мы можем сделать, это учиться и стараться делать выбор, который имеет наибольшие шансы на успех.
Сегодня на примере рака легкого с ALK слиянием мы поговорим о сложной науке, лежащей в основе «лекарственной устойчивости к таргетным препаратам», и о том, как выбрать препарат.
(2)
ALK fusion gene positive lung cancer составляет меньшинство, но чаще встречается у пациентов с такими характеристиками, как «азиат, женщина, некурящая, молодая, аденокарцинома легкого».
Рост клеток рака легких, несущих слияние генов ALK, зависит от белка ALK, поэтому фармацевтические компании разработали препараты, нацеленные на ALK и специфически подавляющие его активность. Клинические испытания показали, что эти целевые препараты значительно превосходят химиотерапию как по эффективности, так и по побочным эффектам.
Простую диаграмму легче понять:
Мутации слияния ALK создают магистраль для сигналов клеточного роста и поддерживают быстрый рост раковых клеток. ALK-таргетные препараты, такие как кризотиниб, действуют как дорожные заграждения, блокируя эту магистраль. Без сигнала роста раковые клетки погибают от «голода».
Кризотиниб — это препарат первого поколения, нацеленный на ALK, и в клинических испытаниях у 60-74% пациентов наблюдалось значительное уменьшение опухоли, почти немедленное улучшение симптомов и высокое качество жизни.
Хотя кризотиниб эффективен, у пациентов почти всегда развивается устойчивость к препарату в период от 1 до 2 лет. В результате исследований было установлено, что механизмы сопротивления делятся на две основные категории.
Связанные с ALK.
ALK-независимый.
Около 35% случаев резистентности связаны с геном ALK и около 65% — не связаны. Они рассматриваются отдельно ниже.
(III)
Начнем с ALK-ассоциированной резистентности.
Существует два основных механизма резистентности, связанной с ALK.
Первый и самый важный — это развитие новой мутации в ALK, которая делает неэффективным ингибирование с помощью целого поколения таргетных препаратов.
Первый — это развитие новой мутации в ALK, которая делает поколение таргетных препаратов неэффективными:
Новая мутация ALK обходит ингибирование кризотинибом, позволяя возобновить сигнал роста, и поэтому раковые клетки становятся устойчивыми к препарату.
В клинической практике у пациентов с резистентностью к кризотинибу были обнаружены различные новые ALK-мутации, первой из которых была L1196M, а затем G1202R, C1156Y, L1152R и другие. Это очень отличается от EGFR, который устойчив к первому поколению таргетных препаратов, и в EGFR есть только одна новая мутация — T790M.
Пациентам с ALK, к сожалению, повезло: помимо кризотиниба в разработке находится несколько препаратов 2-го и 3-го поколения, нацеленных на ALK. Эти препараты нового поколения эффективны против многих мутаций резистентности, что дает пациентам больше возможностей.
Например, целевые препараты 2-го поколения, церитиниб и эрлотиниб, хорошо зарекомендовали себя в испытаниях против пациентов, устойчивых к кризотинибу, что привело к значительному сокращению опухоли у 50%-60% пациентов.
Это оказывает очень важное влияние на выбор последующих препаратов из-за различных мутаций, следующих за резистентностью ALK.
В настоящее время в клинике существует по меньшей мере шесть последующих ALK-таргетных препаратов, каждый из которых оказывает различное действие, в частности, на различные новые ALK-мутации. В следующей таблице приводится краткое резюме.
Как видно, хотя все они являются таргетными препаратами нового поколения, существуют различия в их ингибирующем действии на различные мутации устойчивости ALK, поэтому важно повторно секвенировать геном ALK после резистентности к кризотинибу, чтобы узнать, появилась ли новая мутация и какая именно!
Таким образом, можно выбрать следующий препарат с наибольшими шансами на успех.
Второй механизм резистентности, связанный с геном ALK, обусловлен не мутацией в ALK, а амплификацией ALK, которая представляет собой все тот же ALK, но с большим его количеством.
Другая диаграмма.
Трасса становится шире, кризотиниб не может быть блокирован, и возникает резистентность.
К счастью, в клинических условиях новое поколение таргетных препаратов также эффективно у пациентов с резистентностью к амплификации.
(iv)
Далее мы поговорим о лекарственной устойчивости, вызванной мутациями, не связанными с ALK.
Как упоминалось ранее, около 65% случаев резистентности к кризотинибу не связаны с самим ALK, который не мутирует и не амплифицируется.
В этом случае наиболее распространенной причиной является то, что раковая клетка отказывается от ALK и использует новый сигнальный путь.
Если 3 кольцо заблокировано, переходим к 4 кольцу. Если шоссе ALK не работает, давайте построим другое шоссе и обойдем его.
EGFR, HER2, MET, MEK, PI3K и т.д. — вот некоторые из возможных магистралей, которые могут заменить ALK.
В этом случае поиск нового поколения препаратов, нацеленных на ALK, просто не поможет. Необходим целевой препарат, направленный на альтернативный путь.
В Интернете ходят слухи о том, что «терапия ротации целевых препаратов», то есть поочередный прием различных целевых препаратов, якобы может лучше контролировать рост опухоли и избежать резистентности к препаратам.
На самом деле, в этом есть определенная доля правды, которая заключается в «альтернативном шоссе», упомянутом выше: при использовании одного целевого препарата опухолевые клетки, вероятно, разработают новый путь, и в это время, если вы перейдете на целевой препарат, который нацелен на новый путь, он действительно может быть эффективным и может отсрочить наступление лекарственной устойчивости.
Но сейчас проблема в том, что люди слепо вращаются вокруг лекарств. В данном примере рака легкого с ALK-соединением, где потенциально активированы EGFR, HER2, MET, MEK, PI3K, какой из таргетных препаратов следует выбрать?
Если выбран неправильный вариант и перекрыто не то шоссе, то это пустая трата времени и денег. Поэтому сейчас люди вслепую вращают таргетные препараты с низкой эффективностью.
Ананас поддерживает использование комбинаций целевых препаратов или их чередование. Однако лучший способ — не слепо пытаться ротировать, а выяснить, какую альтернативную магистраль используют раковые клетки с помощью анализов, чтобы использовать правильный препарат, используя комбинацию препаратов «ALK+X».
(V)
Знание своего врага — единственный способ выиграть сто битв. Как видите, важно повторно тестировать резистентные опухоли, как ALK-связанные, так и ALK-независимые. Анализируя характеристики новой опухоли, можно избежать применения неправильного препарата и задержки времени и денег.
Помимо вышеперечисленных, существуют и другие возможные механизмы устойчивости к ALK, такие как переключение типов рака и усиление лекарственного эффлюкса, но их процент относительно невелик, поэтому сегодня я не буду их рассматривать.
Наконец, я хотел бы отправить вам две справочные блок-схемы для лечения ALK-мутированного рака легких. У каждого пациента своя ситуация, поэтому, пожалуйста, обращайтесь к мнению лечащего врача.
(для вновь диагностированных или резистентных к кризотинибу первого поколения)
(при устойчивости к ALK-таргетным препаратам второго поколения)