I. Что такое метастатический рак мягких менингеальных тканей?
Менингеальные метастазы мягких тканей являются серьезным осложнением системного рака, сопровождающимся высокой заболеваемостью и смертностью. Первичным очагом обычно является рак легких, рак молочной железы, гематологические злокачественные опухоли и первичные опухоли центральной нервной системы. Опухолевые клетки вторгаются в мягкие менинги и растут диффузно или размножаются с циркуляцией спинномозговой жидкости. Диагноз в основном ставится на основании анамнеза, клинических проявлений, визуализации и анализа спинномозговой жидкости. Основные стратегии лечения включают интратекальную или системную химиотерапию, радиотерапию, хирургию и другие паллиативные методы лечения, а новые методы лечения, такие как новые химиотерапевтические препараты и иммунотерапия, как ожидается, принесут новые надежды на улучшение прогноза ЛМ.
Какие заболевания чаще всего вызывают метастатическую карциному мягких менингеальных сосудов?
Метастазы в мягкие менингеальные ткани обычно возникают на поздних стадиях развития опухоли, часто с метастазами в другие системы или паренхиму головного мозга.
Мягкие менингеальные метастазы могут возникать при солидных опухолях, гематологических злокачественных опухолях и внутричерепных первичных злокачественных опухолях. Мягкие менингеальные метастазы особенно часто встречаются при лейкемии, лимфоме (например, агрессивной неходжкинской лимфоме), множественной миеломе, раке молочной железы (особенно при раке, экспрессирующем ген HER2), раке легкого и меланоме.
Среди первичных внутричерепных злокачественных опухолей риск развития мягких менингеальных метастазов выше при медуллобластоме, ретинобластоме и супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолях, например, до 30% при мягких менингеальных метастазах медуллобластомы. Кроме того, опухоли, не относящиеся к зародышевым клеткам, такие как опухоли эндодермального синуса яичника, эмбриональные опухоли и хориокарцинома, также имеют повышенный риск менингеальной диссеминации.
Каковы признаки метастазов в мягкие менингеальные ткани?
Поскольку мягкие менингеальные метастазы являются преимущественно диффузным поражением, их клинические проявления лишены специфичности и часто представляют собой сочетание симптомов и признаков неврологической локализации. В целом, головная боль, диплопия и мышечная слабость являются наиболее распространенными неврологическими симптомами, а бред, паралич актинического нерва и двусторонняя асимметрия физиологических рефлексов — наиболее распространенными неврологическими признаками.
В зависимости от расположения мягких менингеальных метастазов клинические проявления можно разделить на следующие основные категории.
(1) Симптомы, связанные с церебральными полушариями, наблюдаются примерно у половины пациентов, а основными проявлениями являются гидроцефалия и повышенное внутричерепное давление. У пациентов могут наблюдаться головная боль, тошнота и рвота и даже шаткость походки, когнитивные нарушения и спутанность сознания; у пациентов с комбинированным паренхиматозным поражением головного мозга могут также наблюдаться судороги, легкий гемипарез или другие неврологические признаки локализации.
(2) Симптомы поражения черепных нервов наблюдаются примерно у половины пациентов, причем чаще всего поражаются черепные нервы III, IV и VI, затем поражаются черепные нервы VII и VIII. Поэтому диплопия может быть основным проявлением поражения черепных нервов, а у некоторых может наблюдаться острая слепота из-за поражения зрительного нерва. Прогрессирующее снижение слуха и потеря равновесия у пациентов с опухолями могут насторожить пациента в связи с возможностью наличия метастазов мягких менингеальных тканей в понтоцеребеллярном роге.
(3) Вовлечение спинного мозга или корешков спинномозговых нервов наблюдается примерно у 3/4 пациентов и часто проявляется иррадиирующей болью, слабостью, онемением, двусторонней асимметрией сухожильных рефлексов и дисфункцией кишечника в соответствующей области.
(3) Менингеальное раздражение наблюдается примерно у 15% пациентов и может проявляться в виде шейного тонуса и положительного знака Кернига.
Какие тесты могут подтвердить диагноз метастазов мягких менингеальных тканей?
1. Усиленная КТ может выявить линейное/узелковое усиление менингитов, обструкцию мозгового бассейна и отек головного мозга примерно в 25-50% случаев мягких менингеальных метастазов.
МРТ показывает диффузное мягкое менингеальное усиление; в субарахноидальном пространстве, особенно в бассейнах мозга и мозговых щелях, можно увидеть узловые окклюзионные поражения; при поражении спинного мозга может наблюдаться линейное усиление всего или сегментарного спинного мозга, линейное или узловое усиление нервных корешков cauda equina. Аномальное утолщение черепных нервов, узелковые поражения хвостового отдела спинного мозга и диффузное утолщение поверхности головного и спинного мозга с усилением являются высокоспецифичными.
Цитология цереброспинальной жидкости является золотым стандартом диагностики ЛМ. Давление цереброспинальной жидкости, количество клеток, концентрация белка и сахара, уровень опухолевых маркеров (например, β2-микроглобулин, связанный с лимфоидными злокачественными опухолями, CA125, связанный с раком яичников, CA15-3, связанный с раком молочной железы, PSA, связанный с раком простаты, β-ХГЧ, связанный с хориокарциномой или опухолями стволовых клеток, колоректальными опухолями и опухолями стволовых клеток) являются наиболее специфичными. ХГЧ, карциноэмбриональный антиген (КЭА), связанный с колоректальными опухолями и другими солидными опухолями) — все они информативны для диагностики.
4. Радионуклидное исследование циркуляции спинномозговой жидкости позволяет обнаружить микроскопические поражения, которые не могут быть выявлены при обычной визуализации.
V. Как лечить метастатический рак мягких менингеальных тканей? Есть ли надежда?
Поскольку полностью уничтожить опухолевые клетки в субарахноидальном пространстве невозможно, лечение ЛМ носит паллиативный характер. Целью лечения является облегчение симптомов, улучшение и стабилизация неврологической функции и продление жизни. Основными методами являются хирургия, радиотерапия и химиотерапия, а индивидуальные планы лечения должны разрабатываться в зависимости от состояния пациента.
Хирургия: Поскольку ЛМ широко распространена в субарахноидальном пространстве и не может быть радикально резецирована, основными хирургическими методами лечения являются: подкожный резервуар для вентрикулярной жидкости для пациентов, нуждающихся в повторных интратекальных инъекциях химиотерапевтических препаратов; вентрикуло-абдоминальный шунт для пациентов с гидроцефалией и высоким внутричерепным давлением, симптоматикой и нечувствительностью к глюкокортикоидной терапии, но существует риск распространения опухоли в брюшную полость, поэтому часто требуется системная химиотерапия.
2. радиотерапия
(1) Цель локальной радиотерапии — уменьшить неврологическую локализацию симптомов из-за изолированных поражений и улучшить циркуляцию спинномозговой жидкости для облегчения последующей интратекальной химиотерапии. Местную радиотерапию следует начинать сразу же после появления неврологического дефицита, с пояснично-крестцовой радиотерапией при симптомах хвостатой спины и радиотерапией основания черепа при краниальной нейропатии.
(2) Радиотерапия всего мозга является наиболее часто используемым методом радиотерапии. Острые осложнения включают миелосупрессию, мукозит и эзофагит; долгосрочные осложнения включают нейропсихологические нарушения и церебральную лейкомаляцию.
(3) Радиотерапия всего головного и всего спинного мозга была методом выбора для лечения мягких менингеальных метастазов до появления интратекальной химиотерапии, но ее применение ограничено, поскольку она часто вызывает значительное подавление костного мозга и плохо переносится пациентами.
3. химиотерапия
(1) Интратекальная химиотерапия является основным методом лечения мягких менингеальных метастазов, при этом метотрексат, ацефалоспорин и цетапид являются наиболее часто используемыми интратекальными химиотерапевтическими препаратами, и обычно нет необходимости корректировать дозу в зависимости от массы тела и площади поверхности. Для пациентов с нормальной циркуляцией спинномозговой жидкости интратекальная химиотерапия обычно проводится дважды в неделю в течение 4-6 недель.
(2) Сочетание системной химиотерапии с интратекальной значительно увеличивает среднюю выживаемость пациентов, при этом предпочтение отдается липидорастворимым химиотерапевтическим препаратам, которые могут пересекать нормальный гематоэнцефалический барьер (например, цетапид), или препаратам, которые безопаснее вводить в высоких дозах (например, метотрексат или цитарабин).
(3) Осложнения химиотерапии
(1) Асептический менингит, в основном проявляющийся внезапным появлением головной боли, тошноты, рвоты и лихорадки через несколько часов после интратекального введения препарата, который может длиться от 12 до 72 часов. Кратковременные пероральные или интратекальные инъекции стероидов могут предотвратить его возникновение.
(ii) Отсроченная церебральная лейкомаляция — наиболее серьезное осложнение химиотерапии, проявляющееся в виде апатии, потери памяти, изменения психического статуса и атаксии, и может возникнуть после лучевой терапии всего мозга или интратекальной химиотерапии.
(iii) Острые системные токсические реакции на химиотерапевтические средства.
4. иммунотерапия: например, цитокины (интерлейкин-2 и альфа-интерферон и т.д.) интратекальное введение, моноклональные антитела и т.д.
5. Симптоматическое лечение
(1) Глюкокортикоиды для уменьшения нейроотёка, чтобы облегчить головную боль и боль в нервных корешках
(2) Профилактическое применение противоэпилептических препаратов при наличии судорог
VI. Прогноз
ЛМ является серьезным осложнением системного рака и имеет плохой клинический прогноз. Показатель долгосрочной ремиссии ЛМ очень низок, и большинство пациентов умирают из-за прогрессирования неврологических метастазов.