Таргетная терапия дает новую надежду пациентам с «целевым» раком легких, но основной проблемой для врачей и пациентов является «лекарственная устойчивость» — опухоль перестает контролироваться лекарством и начинает «расти» снова. Опухоли больше не контролируются лекарствами и снова начали «расти как сумасшедшие». Что здесь происходит?
Что такое лекарственная устойчивость опухоли?
Лекарственная устойчивость — это когда опухоль становится «устойчивой» к целевому препарату, и целевой препарат больше не способен убивать опухоль. Существует два типа лекарственной устойчивости.
Первый — когда у пациента есть генетический вариант, который не чувствителен к целевому препарату, что делает его неэффективным с первой дозы. Например, существует несколько типов мутаций EGFR, которые можно контролировать с помощью современных таргетных препаратов, но тип «мутация вставки 20 экзона» нечувствителен к препарату; есть также пациенты, которые несут специфическую мутацию в дополнение к общей мутации EGFR, например, делецию B-лимфомы-2, подобную белку 11 (BIM). В некоторых случаях одни только препараты, направленные на EGFR, оказываются неэффективными.
Во втором случае пациент начинает принимать лекарство, но через некоторое время целевой препарат становится не таким эффективным, и опухоль «появляется» вновь. Это не редкость, и у разных людей это происходит по-разному. Как правило, устойчивость к препаратам, нацеленным на EGFR, развивается примерно за 9-14 месяцев.
Почему возникает сопротивление?
Это происходит потому, что раковые клетки умны и обладают «гетерогенностью» и «динамизмом», которые мы не можем себе представить. Что это значит? Давайте воспользуемся аналогией.
Исторически императоры часто сталкивались с «мятежниками» и, обнаружив их, посылали войска для их подавления. Иногда, однако, они терпели неудачу, потому что не понимали слабых мест повстанцев, а иногда, после долгих усилий, основные повстанцы были уничтожены, но небольшие остатки лежали в спящем состоянии, готовые двинуться в любой момент.
Аналогичным образом, некоторые клетки опухоли могут нести «ген-мишень», чувствительный к целевому препарату, в то время как другие клетки, не несущие эту мишень, избегают атаки и со временем растут, постепенно одерживая верх и вызывая возвращение опухоли. На этом этапе мы можем обнаружить, что тип варианта гена, который несет опухоль, изменился.
Подводя итог, можно сказать, что «гетерогенность» означает, что опухолевые клетки в разных частях первичного опухолевого очага или в разных метастатических участках по всему телу имеют разные генетические особенности и соответствующие биологические характеристики. Иногда один признак является доминирующим, иногда несколько являются основной «силой», и эти признаки приводят к различиям в скорости роста, инвазивности и чувствительности к лекарствам. По сравнению с другими видами рака, рак легких более «гетерогенный», с различными подгруппами мутаций, которые имеют разные механизмы лекарственной устойчивости и находятся в динамичном процессе эволюции.
Как можно выявить и контролировать лекарственную устойчивость?
Если после периода стабилизации симптомы ухудшаются, или поражения увеличиваются, или появляются новые метастазы, мы подозреваем, что возникла устойчивость к лекарственным препаратам. Поэтому во время приема таргетных препаратов врач порекомендует вам каждые 6 недель посещать врача для проведения физического осмотра, КТ грудной клетки и брюшной полости, а также, возможно, МРТ головы и сканирования костей всего тела, если есть подозрение на метастазы в мозг и кости.
Если ваш врач подозревает, что у вас устойчивость к лекарствам, он обычно рекомендует провести еще одну биопсию тканей и генетическое тестирование, чтобы узнать, есть ли новые «мишени», на которые можно нацелиться. Если биопсия тканей невозможна, можно провести генетический тест, но он чувствителен только на 70% и поэтому не является первым вариантом. Кроме того, если вы в состоянии это делать, во время курса целенаправленной терапии можно регулярно брать кровь для динамического мониторинга генетических изменений и более раннего выявления лекарственной устойчивости.
Как бороться с лекарственной устойчивостью?
Как уже упоминалось выше, таргетные препараты не могут полностью уничтожить раковые клетки, и когда один из «остатков» вырастает до самого сильного, болезнь рецидивирует или обостряется. Если появится новый целевой препарат, способный противостоять ему, он может снова «спасти положение». Например, в 60% случаев устойчивость рака легких к гефитинибу обусловлена определенным типом мутации T790M, и недавно запущенный целевой препарат третьего поколения Ocetinib (торговое название Tereza) направлен именно на эту мутацию. Однако если на данный момент не существует более применимых таргетных препаратов, врачам придется прибегнуть к другим методам, таким как химиотерапия и антиангиогенные препараты.
Конечно, развивается ли эта сила медленно или быстро расширяется, врачи сделают конкретный анализ. Если болезнь медленно прогрессирует, и мы обнаруживаем ее на ранней стадии и проявляем инициативу, мы можем планировать следующий шаг, иногда продолжая таргетную терапию и внимательно наблюдая за течением болезни; но если болезнь быстро прогрессирует, необходимо рассмотреть другие варианты.
Есть еще один особый случай: локальная прогрессия, когда необходимо сочетание «местных вооружений». Например, если поражение легких не прогрессировало, но метастазы распространились на мозг и кости, то можно провести местное лечение поражения мозга и костей при сохранении целевой терапии.
Болезни меняются, и врачи находят способы реагировать на них. Появляется все больше новых лекарств, увеличивающих время выживания и улучшающих качество жизни многих пациентов. Надеемся, что в борьбе с раком легких нам удастся побороть больше «сил зла» и становиться все лучше и лучше.
Связанное чтение.
Пример из практики: необычное 10-летнее «целевое» путешествие
Разделение случая: Таргетная терапия при распространенном немелкоклеточном раке легкого
Со-рецензенты: Гуандунская провинциальная народная больница Гуандунский институт рака легких д-р Чжоу Цин, главный врач д-р Бай Сяоянь д-р Чжэн Мэймэй