Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это прогрессирующее заболевание, которое приводит к недостаточности правого сердца и в конечном итоге к смерти. Патологические механизмы легочной гипертензии сложны и включают генетические механизмы, в том числе рецептор костного морфогенетического белка II (BMPR2), Активин-подобную киназу типа-1, 5-гидрокситриптаминовый транспортный фактор (5-HTT), и молекулярно-клеточные механизмы простациклина, эндотелина, аномальной функции эндотелиальных клеток, пути оксида азота (NO), 5-гидрокситриптамина (5-HT), воспаления и тромботических изменений. В соответствии с патогенезом легочной гипертензии ВОЗ классифицирует ее на: артериальную легочную гипертензию, легочную гипертензию, связанную с пороком левого сердца, легочную гипертензию, связанную с гипоксией и заболеванием легких, легочную гипертензию, связанную с хроническим тромбозом и/или эмболической болезнью, и легочную гипертензию, вызванную другими редкими заболеваниями. В последние годы были достигнуты большие успехи в лечении ПАГ, включая базовую терапию, новую лекарственную терапию для решения вопросов патогенеза, интервенционное и хирургическое лечение и другие методы лечения. В частности, больших успехов достигло фармакологическое лечение ПАГ. В ретроспективном анализе 557 пациентов с ИПАГ Сибтон и др. пришли к выводу, что снижение среднего давления в легочной артерии (mPAP) на ≥10 мм рт. ст. или mPAP ≤40 мм рт. ст. без изменения сердечного выброса после применения вазодилататоров считается положительным вазодилататорным ответом. Пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ) можно лечить блокаторами Ca2+ каналов, если у них положительная реакция на тест. Рекомендуются нифедипин или амлодипин длительного действия; изоптин не рекомендуется из-за отрицательного инотропного эффекта. Необходимо контролировать безопасность и эффективность лечения блокаторами Ca2+ каналов. Если функциональный класс (ФК) пациентов с ИПАГ не достигает I или II класса (ФК I или ФК II) после применения блокаторов Ca2+ каналов, необходимо рассмотреть другие варианты лечения. Простациклин Внутривенный эпопростенол улучшает ФК, дистанцию 6-минутной ходьбы (6MWD, тест на толерантность к физической нагрузке), улучшает гемодинамику и продлевает время выживания у пациентов с ИПАГ. Открытое рандомизированное исследование 81 пациента с ИПАГ ФК III и ФК IV продемонстрировало преимущества внутривенного эпопростенола в значительном увеличении 6MWD и улучшении гемодинамики, а также в продлении выживаемости. Аналогичные обсервационные исследования продемонстрировали долгосрочную эффективность длительного внутривенного введения эпопростенола у пациентов с ИПАГ: Sitbon и др. сообщили, что у 178 пациентов с ИПАГ ФК III и ФК IV, получавших длительное внутривенное введение эпопростенола, показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости составили 85%, 70%, 63% и 55% соответственно, что было значительно выше, чем у пациентов, ранее не получавших простациклин. Аналогично и др. наблюдали 162 случая ИПАГ ФК III и ФК IV с применением внутривенного эпопростенола, и показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости составили 88%, 76%, 63% и 56%, соответственно, со значительным улучшением ФК, переносимости физической нагрузки и гемодинамики. Существуют обсервационные исследования, демонстрирующие, что внутривенный эпопростенол улучшает 6MWD и гемодинамику у пациентов с заболеваниями соединительной ткани (ЗСТ), ассоциированными с ПАГ, но не оказывает значимого влияния на изменение смертности в течение периода наблюдения. Аналогичные исследования продемонстрировали положительное влияние этого препарата у пациентов с врожденными пороками сердца, ВИЧ и ПАГ, связанной с гипертонией. Лечение эпопростенолом требует установки центрального венозного катетера и непрерывного введения препарата в вену через специальное устройство для непрерывной инфузии. Дозу начинают с 2 нг/(кг?мин) и постепенно корректируют в зависимости от улучшения симптомов и побочных эффектов. Оптимальная доза для длительного лечения составляет от 25 до 40 нг/(кг?мин). Длительная передозировка может привести к сердечной недостаточности с высоким выбросом. Общие побочные эффекты включают головную боль, боль в челюсти, гиперемию лица, тошноту, диарею, сыпь, миалгию; инфекции и другие побочные эффекты могут привести к летальному исходу, поэтому при его использовании необходимо соблюдать осторожность. В настоящее время FDA одобрило внутривенный эпопростенол для лечения ИПАГ ФК III и ФК IV и склеродермия-ассоциированной ПАГ. Трепростинил — стабильный простациклин-миметический препарат, впервые разработанный для постоянного подкожного введения. Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование 470 пациентов с ФК II, ФК III и ФК IV ПАГ и ВПС, ассоциированной с врожденными пороками сердца, в течение 12 недель показало, что подкожное введение трепростинила позволило добиться статистически значимого увеличения 6МВт на 16 м. Улучшение 6МВт зависело от дозы, при этом самая высокая доза препарата приводила к улучшению 6МВт на 40 м (интерквартильный размах). Однако 85% пациентов испытывали боль и эритему в месте инъекции. Другими побочными эффектами были головная боль, диарея, сыпь и тошнота. Трепростинил был одобрен FDA в 2002 году для лечения ПАГ II, III и IV ФК. Трепростинил имеет потенциальные преимущества перед внутривенным эпопростенолом и обладает длительным периодом полувыведения. Внутривенный трепростинил был разработан и одобрен FDA в 2004 году для пациентов с ФК II, III и IV ФК ПАГ, которые не переносят подкожные инъекции; было показано, что внутривенное дозирование более эффективно в улучшении 6MWD, гемодинамики. Илопрост — стабильный простациклин для ингаляций 6-9 раз в день. Илопрост был одобрен FDA для применения при ПАГ III и IV ФК. Исследования продемонстрировали значительно большую краткосрочную эффективность по сравнению с плацебо в улучшении ФК и 6MWD у пациентов с различными формами ПАГ; долгосрочных наблюдений эффективности было меньше. 12-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с плацебо продемонстрировало значительный эффект в улучшении 6MWD, но 12-месячное исследование с наблюдением за дозировкой показало значительное улучшение 6MWD через 3-6 месяцев после начала приема, и этот эффективный эффект не сохранялся в течение 9-12 месяцев, поэтому долгосрочная эффективность еще не подтверждена. Препарат продается в Японии и Корее. Антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан — это пероральная лекарственная форма, активный, неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов. В плацебо-контролируемом исследовании пациентов с FC III или IV IPAH и ПАГ, связанной с CTD, принимающих бозентан, компания Channick обнаружила увеличение 6MWD на 36 м у пациентов с ПАГ, принимающих бозентан, со значительным улучшением mPAP, сердечного индекса и легочного вазоспазма в группе дозирования по сравнению с группой плацебо; также в резонансном исследовании BREATHE-1 пациенты в группе бозентана В долгосрочном обсервационном исследовании было установлено, что у пациентов, длительно принимавших бозентан, выживаемость была значительно выше, чем по данным NIH (National Institutes of Health). FDA одобрило бозентан для лечения FCIII и FCIV ПАГ, что требует ежемесячного мониторинга функции печени, ежеквартального пересмотра анализа периферической крови и ежемесячного наблюдения у женщин, приближающихся к родам. Ситаксентан является селективным антагонистом ЭТА. В исследование STRIDE-1 были включены 178 пациентов с ПАГ II, III и IV ФК, включая IPAH или CTD, связанную с врожденными пороками сердца ПАГ, с максимальным потреблением кислорода, измеренным после сердечно-легочной нагрузки в качестве индекса наблюдения. Максимальное потребление кислорода в группе дозы 100 мг не улучшилось; 6MWD значительно улучшилась в обеих группах доз, а гемодинамика улучшилась соответствующим образом. Общими побочными эффектами были головная боль, периферические отеки, тошнота, эпистаксис и сонливость. взаимодействие между ситаксентаном и варфарином; повышение трансаминаз >3 раз выше верхней границы нормы произошло у 5% и 21% пациентов, принимавших 100 мг и 300 мг ситаксентана соответственно. Амбрисентан является селективным антагонистом ЕТА. 64 пациента с IPAH, CTD и лекарственной, ВИЧ-ассоциированной PAH были рандомизированы для получения 4 доз амбрисентана (1, 2,5, 5 и 10 мг в день). 12 недель лечения увеличили 6MWD на 36 м в каждой группе, снизили среднее давление в легочной артерии и увеличили сердечный индекс; у 3,1% пациентов трансаминазы были в 3 раза выше верхней границы нормы. Контролируемые исследования между различными дозами и плацебо продолжаются. Ингибитор фосфодиэстеразы Силденафил: Исследование SUPER продемонстрировало, что силденафил является эффективным, высокоселективным ингибитором ФДЭ-5, который улучшает способность к физической нагрузке, ФК и гемодинамику у пациентов с ПАГ. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 278 пациентов с симптоматическим ПАГ, включая ИПАГ и ХТД, и ПАГ, связанным с прекондиционированием. Пациенты были рандомизированы на прием 20, 40 и 80 мг силденафила три раза в день, и 6MWD улучшилась на 45, 46 и 50 м в течение 12 недель при использовании этих трех доз, без существенного изменения количества обострений. Основными побочными эффектами были головная боль, гиперемия лица, диспепсия и эпистаксис. Силденафил был одобрен FDA в 2005 году для лечения ПАГ в рекомендуемой дозе 20 мг три раза в день. Исследуемые и разрабатываемые методы лечения В дополнение к вышеописанным лекарственным методам лечения существуют некоторые новые варианты лечения, которые исследуются, разрабатываются и, как ожидается, будут применены в клинической практике в ближайшем будущем. Вазоактивный кишечный пептид относится к семейству секреторных высвобождающих факторов фактора роста, связанного с глюкагоном, который может подавлять активацию тромбоцитов и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток и оказывает значительное легочное вазодилатирующее действие. Открытое исследование подтвердило, что у восьми пациентов с ингаляционным вазоактивным кишечным пептидом IPAH наблюдалось значительное улучшение состояния. В настоящее время новые препараты против легочной гипертензии действуют на ангиопоэтин и серотониновый путь, а ингибиторы факторов роста также являются одним из новых направлений исследований против легочной гипертензии. Генная терапия все еще находится на стадии просветительских исследований, но может иметь большие перспективы для эффективного контроля ПАГ. Трансфекция клеток-предшественников эндотелина с синтазой оксида азота в мышиной модели ПАГ привела к снижению давления в правом желудочке и продлению выживания мышей с ПАГ. В заключение следует отметить, что исследования в области лечения легочной гипертензии быстро прогрессируют, и врачи должны учитывать все аспекты терапевтического применения, включая сердечно-легочную гемодинамику, наличие или отсутствие сердечной недостаточности, а также лекарственные взаимодействия и побочные эффекты. Количественная классификация сердечно-легочной функции пациента также оказывает важное влияние на выбор препаратов и эффективность лекарств.