Хотя исследования аппарата легочной гипертензии достигли значительного прогресса в 1990-х годах, что вызвало революцию в целенаправленной терапии легочной гипертензии, у некоторых пациентов с легочной гипертензией после лечения остаются плохие результаты или даже заживление все еще плохое, Поэтому нам нужно еще больше усовершенствовать текущие терапевтические стратегии и найти новые этиологические пути лечения на основе повреждения и потери функции эндотелиальных клеток и пролиферации гладких клеток легких в возникновении и развитии легочной гипертензии Исходя из роли повреждения и апоптоза эндотелиальных клеток и пролиферации гладких клеток легких в развитии легочной гипертензии, будущие терапевтические мишени для легочной гипертензии должны быть связаны с функцией эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток. Ни Синьхай, отделение сердечно-сосудистой медицины, больница Фу Вай, Пекин, Китай
1. Функция рецепторов и транспортеров 5-гидрокситриптамина
5-гидрокситриптамин обладает функцией стимулирования вазоконстрикции и стимулирования клеточного митоза, что рассматривается как один из возможных причинных факторов легочной гипертензии [41]. Транспортеры -гидрокситриптамина также, по-видимому, регулируются [42], и препараты, снижающие уровень транспортеров 5-гидрокситриптамина, такие как ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, могут оказывать терапевтическое воздействие на легочную гипертензию.
2. Вазоактивный кишечный полипептид
Вазоактивный кишечный полипептид (VIP) выделяется различными клетками и обладает антипролиферативным действием, это также нейропептид с сосудорасширяющим эффектом, вазоактивный кишечный полипептид недостаточен у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (IPAH), Brown JH et al. сообщили о 8 случаях пациентов с ИПАГ после применения вазо Brown JH et al. сообщили, что у восьми пациентов с ИПАГ наблюдалось значительное улучшение клинических симптомов и гемодинамических показателей после применения вазоактивного кишечного полипептида 200ug/d путем ингаляции [43]. Вазоактивный кишечный полипептид может быть использован в лечении пациентов с ИПАГ.
3. Ингибиторы Rho киназы
Rho, гомолог Ras, был получен в 1985 году при исследовании Ras-связанных генов у радуги. Семейство ГТФаз Rho является членом суперсемейства мономерных ГТФаз Ras. Rho регулирует различные биологические модели поведения и функции клеток, включая сокращение, адгезию, миграцию, пролиферацию, апоптоз и экспрессию генов, путем активации нижележащих Rho киназ [44.45.46.47]. Rho киназы относятся к семейству серин/треониновых протеинкиназ, которые получают Rho-трансдуцированные сигналы активации, подвергаются активации путем фосфорилирования нескольких аминокислотных сайтов и опосредуют ряд последующих реакций фосфорилирования/дефосфорилирования. Ключевые сигнальные молекулы сигнального пути Rho/Rho киназы включают Rho GTPase, Rho киназу и фосфатазу легкой цепи миозина (MLCP), а последующие молекулы-мишени включают фосфатазу легкой цепи миозина, миозин, белки семейства ERM, эндоканнабиноиды, LIM киназу и др. MLCP был первым субстратом, идентифицированным для Rho киназы, и является преобладающим субстратом. связывающая субъединица (MBS) активированной Rho киназы, которая инактивирует MLCP, а инактивированный MLCP не способен дефосфорилировать легкую цепь актина (MLC), что приводит к повышению уровня фосфорилирования MLC и увеличению сшивания актина с миозином, что ведет к сокращению и полимеризации актиновой микрофиламентной основы [48,49].
Rho киназа опосредует вызванное гипоксией снижение экспрессии синтазы оксида азота эндотелиального типа (eNOS), что приводит к снижению продукции NO, а ингибиторы Rho киназы фасудил или Y-27632 снижают активность Rho киназы и подавляют вазоконстрикцию [50]. Ингаляция фасудила у пациентов с легочной гипертензией значительно снижает легочное сосудистое сопротивление, но легочное артериальное давление существенно не снижается [51], а внутривенное введение фасудила не только значительно снижает легочное сосудистое сопротивление, но и существенно снижает легочное артериальное давление и увеличивает сердечный индекс, при небольшом снижении артериального давления в кровообращении тела. зависимую вазодилатацию, ингибирует пролиферацию и способствует апоптозу гладкомышечных клеток легочной артерии [52]. Таким образом, сигнальный путь Rho/Rho киназы может быть вовлечен в формирование легочной гипертензии вследствие множества причин, а ингибиторы Rho/Rho киназы могут быть способны лечить легочную гипертензию.
4. Ингибиторы факторов роста
Неконтролируемое ремоделирование сосудов является характерным проявлением легочной артериальной гипертензии, а моноклонально-подобная пролиферация наблюдается в плексиформных поражениях МПАГ, где клетки растут со скоростью и в манере, схожей со злокачественными опухолями, а недавние исследования показали, что тромбоцитарные факторы роста играют важную роль в развитии и прогрессировании ремоделирования легочных сосудов при легочной артериальной гипертензии [53], а в 2005 году Ghofrani HA et al. впервые в журнале New England Journal сообщили о случае семейной легочной гипертензии, при которой комбинация противолегочных гипертензивных препаратов была неэффективна, а применение ингибитора тирозинкиназы иматиниба (антиклеточного пролиферативного препарата) в дозе 200 мг ежедневно в течение 3 месяцев привело к значительному снижению легочного сосудистого сопротивления и значительному улучшению сердечного индекса и переносимости физической нагрузки без существенных побочных эффектов [54]. Впоследствии эксперименты на животных и сообщения о случаях применения иматиниба при легочной гипертензии продолжались [55,56,57], и антиклеточные пролиферативные агенты могут стать новым способом лечения тяжелой легочной гипертензии.
5. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы
Ингибиторы β-гидрокси-β-метилглутарил КоА (HMG-CoA) редуктазы оказывают влияние на физиологию сосудов, противовоспалительные и пролиферативные поражения сосудов, которые не регулируются липидоснижающими эффектами, Kao PN et al. 2005 сообщили об эффективности перорального ингибитора HMG- CoA редуктазы симвастатина в лечении пациентов с клинической легочной гипертензией, всего 2 случая первичной легочной гипертензии и 12 пациентов с первичной легочной гипертензией и 4 пациента с вторичной легочной гипертензией получали симвастатин в дополнение к обычной терапии и наблюдались в течение 1-3 лет. Предварительно было показано, что симвастатин эффективен в лечении легочной гипертензии и может иметь хорошие перспективы для применения [58].Laudi S и др. обнаружили, что давление в правом желудочке, гипертрофия стенки правого желудочка и ремоделирование сосудов были значительно снижены у крыс с легочной гипертензией, вызванной диким ландышем, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут в течение 28 дней, по сравнению с контролем, а экспрессия 5-гидрокситриптамина была снижена. Терапевтический эффект аторвастатина и экспрессия 5 серотонина коррелировали со снижением экспрессии 5-гидрокситриптамина [59].Li M и др. обнаружили, что симвастатин снижает индуцированное вазотоцином высвобождение матриксной металлопротеиназы и эндотелина-1 через ингибирование пути Rho/Rho киназы в гладкомышечных клетках легочного сосуда, что позволяет предположить, что симвастатин ослабляет ремоделирование легочного сосуда [60]. Satoh K и др. обнаружили, что правастатин способен уменьшить ремоделирование сосудов путем ингибирования стромального клеточного фактора-1/хемокинового CXC рецептора 4 (SDF-1/CXCR4) и молекулы клеточной адгезии-1/CD18 (ICAM-1/CD18) для уменьшения миграции и имплантации клеток-предшественников костного мозга, тем самым улучшая вызванную гипоксией легочную гипертензию [61].Barreto AC и др. 60 пациентов с легочной гипертензией были рандомизированы в группу лечения статином розувастатином 10 мг/день и группу лечения плацебо и обнаружили, что плазменный P-селектин был значительно ниже в группе лечения по сравнению с контрольной группой через 1, 3 и 6 месяцев, P-селектин играет важную роль в воспалении и тромбозе, поэтому розувастатин может воздействовать на патофизиологический процесс легочной гипертензии путем снижения P-селектина [62].
6. цитологическое лечение
Повреждение эндотелиальных клеток играет важную роль в возникновении и развитии легочной гипертензии, и Zhao YD и др. обнаружили, что введение эндотелиальных клеток-предшественников в животную модель легочной гипертензии уменьшило повреждение легочных сосудов, особенно когда эти клетки были трансфицированы синтазой оксида азота, которая превращает предшественники аргинина в оксид азота [63].
V. Резюме В формировании легочной гипертензии важную роль играют следующие три пути: 1. Путь арахидоновой кислоты: приводит к снижению PGI2 и повышению TXA2, вызывая сокращение гладкомышечных клеток сосудов; 2. Путь NO: снижение синтеза NO, снижение уровня cGMP и сокращение гладкомышечных клеток; 3. Путь эндотелина: вызывает сокращение гладкомышечных клеток. Для этих путей были разработаны новые препараты, такие как аналоги простациклина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа и антагонисты рецепторов эндотелина, которые последовательно используются в клинической практике. Качество жизни и прогноз пациентов с легочной гипертензией значительно улучшились, но все еще есть пациенты, у которых симптомы ухудшаются после монотерапии или которые с трудом переносят лечение из-за побочных эффектов лекарств. Комбинированная лекарственная терапия действует через различные механизмы, чтобы уменьшить дозу вводимых препаратов и смягчить побочные реакции и побочные эффекты, вызванные чрезмерными дозами, и хотя комбинированная лекарственная терапия эффективна, она дорогостоящая. Новые препараты для лечения легочной гипертензии все еще находятся в стадии дальнейшего изучения, включая ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, вазоактивные кишечные полипептиды, ингибиторы Rho киназы, ингибиторы факторов роста, ингибиторы HMG- CoA редуктазы, клеточную и генную терапию и иммуномодуляторы.