Глиомы являются наиболее распространенными первичными опухолями центральной нервной системы, чаще всего встречаются у молодых взрослых и трудно поддаются лечению с плохим прогнозом. В 2005 году Stupp и др. впервые продемонстрировали в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, что одновременная лучевая терапия с темозоломидом и адъювантная химиотерапия с темозоломидом продлевают выживаемость пациентов с недавно диагностированной глиобластомой, однако общий прогноз все еще остается малообещающим: при длительном наблюдении 5-летняя общая выживаемость составляет 9%. Общая выживаемость составляет 9,8%, что означает, что большинству пациентов все еще трудно избежать рецидива опухоли и прогрессирования до смерти. Это означает, что подавляющему большинству пациентов по-прежнему трудно избежать смерти от рецидива и прогрессирования опухоли. Поэтому усилия по улучшению исхода и прогноза пациентов с глиомой остаются приоритетными в области нейроонкологии. Поскольку хирургическая резекция опухоли является наиболее прямым и эффективным способом удаления опухоли, степень удаления опухоли тесно связана с прогнозом пациента. Однако из-за анатомического расположения и функциональной специфики мозга нейрохирурги изучили различные методы точного удаления опухоли, чтобы максимально увеличить степень удаления опухоли, сохранив неврологическую функцию, такие как нейронавигация, интраоперационная флуоресцентная визуализация, чтобы показать опухоль, и интраоперационная МРТ, чтобы контролировать, полностью ли удалена опухоль. Однако агрессивный характер роста глиомы затрудняет полное удаление опухоли. В результате люди прибегают к послеоперационной радиотерапии, чтобы уничтожить все оставшиеся опухолевые клетки. Поэтому люди изучают методы радиотерапии, которые могут эффективно уничтожать опухоли, не повреждая функции мозга, такие как трехмерное позиционирование КТ, конформная радиотерапия с модулированной интенсивностью и методы протонной терапии. К сожалению, на сегодняшний день нет клинических результатов на больших выборках, показывающих, что современные методы радиотерапии могут значительно улучшить исход глиомы. Хотя глиомы склонны к местным рецидивам, они редко метастазируют на большие расстояния, поэтому предпринимаются попытки улучшить местный контроль с помощью местной химиотерапии с пролонгированным высвобождением, представленной таблетками BCNU с пролонгированным высвобождением, которые доступны в США в течение многих лет, однако их клиническая польза также ограничена, и этот продукт еще не доступен в Китае. Следует задуматься над вопросом, почему при интенсивном местном лечении все равно возникают местные рецидивы. Последние исследования показывают, что наличие стволовых клеток глиомы может быть первопричиной рецидива глиомы. Именно поэтому системное лечение, особенно направленное на стволовые клетки глиомы, может стать надеждой на полное излечение глиомы. Химиотерапия является традиционным системным лечением, и применение темозоломида стало важной вехой в химиотерапии глиомы, подарив луч надежды для химиотерапии глиомы. Однако клинические результаты все еще неудовлетворительны из-за ограниченной дозой токсичности и лекарственной устойчивости. Преодоление лекарственной устойчивости и поиск новых эффективных препаратов — еще одна актуальная тема для улучшения результатов лечения глиомы. Прорывы в исследовании лекарственной устойчивости Было установлено, что только пациенты с глиобластомой с метилированием промотора гена O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) получают пользу от лучевой терапии в сочетании с химиотерапией темозоломидом, в то время как пациенты без метилирования не увеличивают время выживания. Было показано, что MGMT является более определенным индикатором устойчивости к нитрозомочевине и темозоломиду в злокачественных глиомах, и преодолеть резистентность можно с помощью комбинации, измененной дозировки и псевдосубстратной инактивации MGMT. Одной из горячих точек последних лет в исследованиях химиотерапии глиомы является изменение традиционного режима дозирования темозоломида. Обычное применение темозоломида составляет 150-200 мг/м2/сут в течение 5 дней; однако обычная 5-дневная схема не позволяет легко преодолеть резистентность, вызванную MGMT. В литературе сообщалось, что интенсивность дозы темозоломида в 1,5-2,0 раза выше, чем при стандартном 5-дневном режиме, при использовании интенсивного режима дозирования, например, чередующихся еженедельных или непрерывных 21-дневных режимов темозоломида, при которых O6-метилгуанин, образующийся при взаимодействии темозоломида с клеточной ДНК, восстанавливается MGMT, тем самым истощая MGMT и обеспечивая определенную самореверсию резистентности. Непрерывная 21-дневная схема (темозоломид 75 мг/м2 d1-21, повторяемая каждые 28 дней) была использована для лечения 33 пациентов с рецидивирующей глиобластомой, ранее не получавших химиотерапию, с объективной эффективностью 9%, выживаемостью без прогрессирования 30,3% в 6 месяцев и медианой выживаемости 40 недель. В исследовании RESCUE пациентов с мезенхимальной астроцитомой и глиобластомой, прогрессировавших после предыдущей традиционной химиотерапии/лучевой терапии темозоломидом, лечили темозоломидом 50 мг/м2/сутки в течение 1 года или до тех пор. прогрессирование опухоли, 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 35,7% и 23,9% соответственно. В последние годы в литературе появились сообщения о хороших результатах при MGMT-положительных опухолях при использовании интерферона в сочетании с темозоломидом для лечения глиом. Молекулярно-направленная терапия обещает стать перспективной Злокачественная глиома является, по сути, полигенной аномалией, возникновение, развитие и терапевтическая устойчивость которой являются результатом аномальной активации множества внутриклеточных сигнальных путей. Молекулярно-направленная терапия, направленная на клеточные рецепторы, ключевые гены и регуляторные молекулы, в последние годы стала актуальной темой в лечении опухолей, и ожидается, что она обеспечит новые эффективные подходы к клиническому излечению глиомы. Многие молекулярно-направленные препараты с различными механизмами начали клинические испытания при глиоме, такие как ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста/рецепторов, ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы mTOR, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, ингибиторы деацетилазы гистонов, ингибиторы протеинкиназы С и т.д. Бевацизумаб: Злокачественная глиома является высоковаскуляризированной солидной опухолью. В 2007 году в Университете Дьюка в США было завершено клиническое исследование II фазы, в котором бевацизумаб в комбинации с иринотеканом применялся для лечения 32 рецидивирующих злокачественных глиом с общей объективной эффективностью 63% и медианой выживаемости без прогрессирования 23 недели и медианой выживаемости 40 недель для пациентов с глиобластомой. в 2009 году, Фридман и др. сравнили эффективность и токсичность двух схем лечения — бевацизумаба и бевацизумаба в комбинации с иринотеканом. 167 пациентов с рецидивирующей глиобластомой, рандомизированные на бевацизумаб отдельно или в комбинации с иринотеканом, имели 6-месячную выживаемость без прогрессирования 42,6% и 50,3% соответственно, объективную эффективную выживаемость 28,2% и 37,8% соответственно, а медиану выживаемости Kreisl и др. лечили 48 пациентов с рецидивирующей глиобластомой только бевацизумабом, а затем бевацизумабом в комбинации с иринотеканом после прогрессирования опухоли, при этом объективная эффективность составила 35%, медиана выживаемости без прогрессирования — 16 недель, 6-месячная выживаемость без прогрессирования — 29% и медиана OS — 31 неделя. В настоящее время руководство по клинической практике в онкологии NCCN США рекомендует использовать бевацизумаб отдельно или в комбинации с иринотеканом при рецидивирующей глиоме высокой степени тяжести. Циленгитид: агрессивный характер глиобластомы тесно связан с рецидивами опухоли. Циленгитид является ингибитором интегринов и, как было показано в исследованиях in vitro, оказывает синергическое действие с радиотерапией и химиотерапией. Недавно в многоцентровом исследовании I/II фазы оценивалась эффективность и безопасность одновременной лучевой терапии со стандартным темозоломидом и адъювантной химиотерапии в сочетании с циленгитидом у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой. 52 включенных в исследование пациента имели среднюю выживаемость без прогрессирования 8 месяцев, среднюю выживаемость 16,1 месяца и 2-летнюю выживаемость 35%. выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость у пациентов с метилированием промотора MGMT ( 13,4 месяца и 23,2 месяца), чем у пациентов с неметилированием промотора MGMT (3,4 месяца и 13,1 месяца). По сравнению с историческим контролем, одновременная и адъювантная химиотерапия циленгитидом + темозоломидом показала улучшение результатов у пациентов с глиобластомой, метилированной в промоторе MGMT. Нитрозумаб: Амплификация и сверхэкспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) присутствует в 40% глиобластом. В клиническом исследовании I/II фазы с использованием нитрозумаба в сочетании с радиотерапией для лечения злокачественной глиомы у взрослых объективная эффективность составила 37,9%, показатель стабилизации заболевания — 41,4%, а наличие радиоактивно-селективной кластеризации 99mTc-меченного нитрозумаба в остаточных участках внутричерепных поражений было выявлено методом иммуноферментного анализа. Это сиротский препарат для лечения прогрессирующей глиомы. В настоящее время отделение нейроонкологии филиала онкологической больницы Университета Сунь Ятсена проводит клиническое исследование нитрозумаба в комбинации с темозоломидом в лечении рецидивирующей злокачественной глиомы, которое показало хорошую объективную эффективность у некоторых пациентов. Интерес представляет исследование, опубликованное Mellinghoff и др. в журнале New England Journal of Medicine в 2005 году, которое показало, что амплификация гена EGFR не связана с клиническим исходом, в то время как коэкспрессия EGFRvIII и PTEN была значительно и положительно связана с клиническим исходом. Это говорит о том, что для дальнейшего повышения клинической эффективности молекулярно-направленных препаратов необходимо проводить углубленные молекулярно-генетические исследования для поиска молекулярных показателей, которые могут предсказать эффективность, и для скрининга чувствительных популяций, которые действительно могут получить пользу от молекулярно-направленной терапии.