Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является распространенным клиническим заболеванием с высоким уровнем заболеваемости и смертности, и, как ожидается, к 2020 году станет 3-й ведущей причиной смертности во всем мире, а также 5-м ведущим экономическим бременем заболеваний в мире. В одном из последних отчетов, проведенное обследование 20 245 взрослых в 7 регионах Китая показало, что распространенность ХОБЛ составила 8,2% среди людей старше 40 лет. Легочная гипертензия (ЛГ) является важным сопутствующим заболеванием ХОБЛ, а среднее давление в легочной артерии (mPAP) тесно связано с тяжестью ХОБЛ и является важным фактором в прогнозировании прогноза пациента. По сравнению с пациентами без РН, у больных ХОБЛ с mPAP >25 мм рт. ст. (1 мм рт. ст. = 0,133 кПа) значительно ниже 5-летняя выживаемость. У пациентов с умеренным и тяжелым ограничением воздушного потока риск обострения значительно повышался, если mPAP у них было >18 мм рт. ст. У пациентов с тяжелым ограничением воздушного потока, требующих длительной кислородной терапии, 5-летняя выживаемость снижалась с 62,2% до 36,3%, если mPAP было >25 мм рт. ст.
I. Определение и классификация ХОБЛ-ассоциированной РН
Конференция 2008 года в Дана-Пойнте установила следующие диагностические критерии легочной гипертензии: mPAP ≥ 25 мм рт. ст., измеренное при катетеризации правого сердца в покое на уровне моря, или mPAP ≥ 30 мм рт. ст. во время физической нагрузки. Общепринято, что РН, связанная с ХОБЛ, определяется как mPAP > 20 мм рт. ст.; комбинированная тяжелая РН определяется как mPAP > 35 мм рт. ст. и у пациентов с респираторными заболеваниями и/или гипоксемией. Легочная кардиопатия определяется как гипертрофия и/или дилатация правого желудочка, вторичная по отношению к РН, вызванной респираторным заболеванием.
У большинства пациентов с ХОБЛ с клинически выраженной ФН наблюдается легкое или умеренное повышение ФН. У некоторых пациентов, однако, РН сильно повышена без значительного ограничения воздушного потока — состояние, известное как «непропорциональная» РН. ХОБЛ-ассоциированная РН может клинически проявляться как открытая или скрытая гипертензия. К открытой РН относится mPAP>20 мм рт. ст. в покое; к рецессивной РН относится mPAP в нормальном диапазоне в покое, но значительно повышается после физической нагрузки, при этом mPAP≥30 мм рт. ст.
II. Эпидемиология ХОБЛ-ассоциированной РН
Эпидемиология ХОБЛ-ассоциированной РН не располагает данными из достаточной выборки, поскольку катетеризация правого сердца невозможна в больших масштабах. Ранние исследования позволили сделать вывод, что примерно у 6% пациентов с ХОБЛ ежегодно может развиваться легочная болезнь сердца, а данные аутопсии также подтвердили наличие гипертрофии правого желудочка примерно у 40% пациентов с ХОБЛ, что предположительно связано со значительной частотой ХОБЛ-ассоциированной ФН. Weitzenblum и др. сообщили, что частота возникновения РН у 175 пациентов с ХОБЛ (FEV1/VC 40% и PaO2 63 мм рт. ст.) составила 35%. Thabut и др. изучили 215 пациентов с ХОБЛ, которым предлагалось проведение декомпрессии легких или трансплантации легких, и показали, что частота возникновения РН составила 36,7%, 9,8% и 3,7% для легкой (mPAP 26-35 мм рт. ст.), умеренной (mPAP 36-45 мм рт. ст.) и тяжелой (mPAP >45 мм рт. ст.) степени, соответственно. В широкомасштабном исследовании около 50% из 998 пациентов с ХОБЛ (FEV1/VC ≤ 60%) имели mPAP > 20 мм рт. ст., а 5,8% из них имели mPAP > 35 мм рт. ст.
III. Патогенез РН, связанной с ХОБЛ
Большинство ученых в стране и за рубежом считали, что РН возникает у пациентов с ХОБЛ из-за гипоксемии. В последние годы было установлено, что курение, а не гипоксемия является наиболее прямым патогенным фактором, а дисфункция эндотелия и пролиферация эндотелиальной гладкой мускулатуры в конечном итоге приводят к ремоделированию легочных сосудов [5]. Таким образом, точный патогенез ХОБЛ в сочетании с ФН неясен и может быть результатом комбинации факторов, включая следующие.
1. гипоксическая легочная вазоконстрикция (ГЛВ).
Гипоксия может действовать непосредственно на ионные каналы клеточной мембраны легочной артерии, непосредственно вызывая легочную вазоконстрикцию, кроме того, гипоксия может косвенно вызывать легочную вазоконстрикцию, индуцируя выработку многих эндогенных констрикторных медиаторов
2. Аномальная функция эндотелия сосудов.
Было установлено, что нарушения функции эндотелия легочных сосудов, включая снижение экспрессии eNOS и повышение экспрессии и активности эндотелина, существуют как у пациентов с легкой или тяжелой ХОБЛ, так и у курящей популяции с нормальной функцией легких.
3. воспалительные механизмы.
Воспаление может быть причиной структурных и функциональных изменений в легочном кровообращении на ранней стадии ХОБЛ, что может вызвать нарушения в функции эндотелия сосудов, а воспалительные клетки могут также продуцировать различные цитокины и факторы роста, которые действуют на эндотелиальные клетки сосудов, гладкомышечные клетки и наружные мембраны, вызывая структурные и функциональные изменения в сосудах.
4. Ремоделирование легочных сосудов.
При взаимодействии длительной гипоксии, хронического воспаления и различных вазоактивных веществ и факторов роста легочные сосуды могут изменяться, вызывая ремоделирование сосудов. Исследования показывают, что курение может не зависеть от изменений функции легких и вызывать ремоделирование легочных сосудов либо напрямую, либо через воспалительные механизмы.
5, Генетические факторы.
Полиморфизмы генов eNOS, ACEI и других связаны с ХОБЛ-ассоциированной РН.
6, Другие факторы.
Такие как дисфункция тромбоцитов, тромбоз легочной артерии и т.д.
4, диагностика ХОБЛ-ассоциированной РН
1.Клинические проявления
В дополнение к симптомам ХОБЛ, симптомы, связанные с РН, в основном неспецифичны, включая одышку, в основном при нагрузке, сердцебиение, одышку, слабость, снижение трудовой выносливости и даже телеангиэктатическое дыхание при незначительной активности. У небольшого числа пациентов может появиться боль в груди, реже наблюдается кровохарканье. При правосторонней сердечной недостаточности могут наблюдаться потеря аппетита, тошнота, вздутие живота и другие признаки пищеварительного застоя. В дополнение к признакам ХОБЛ могут выслушиваться цианоз, увеличение частоты сердечных сокращений, гиперактивность Р2, систолический шум в трехстворчатой области, третий и четвертый сердечные шумы; если присутствуют яремное венозное наполнение, синяки и увеличение печени, а также отеки нижних конечностей, они обычно указывают на недостаточность правого сердца.
2.Вспомогательное обследование
(1) Легочная функция: Измерение функции легких может показать тип и степень дыхательной дисфункции и имеет большое значение в диагностике основного заболевания легких. Тяжелые нарушения легочной функции в основном наблюдаются при РН, и измерение легочной функции может также оценить гемодинамику легочного кровообращения у пациентов с ХОБЛ. Общепринято, что легочное сосудистое сопротивление может быть повышено у пациентов с ХОБЛ, у которых FEV1 < 70% от ожидаемого значения.
(2) Электрокардиограмма: Изменения электрокардиограммы в основном связаны с повышенной нагрузкой на правый желудочек, вызванной РН, и повреждением клеток миокарда, вызванным гипоксией. Они характеризуются правосторонней электрической осью, гипертрофией правого желудочка и транспозицией по часовой стрелке.
(3) Рентген грудной клетки: Помимо основного заболевания легких, часто можно обнаружить признаки РН и увеличение правого сердца. На рентгенограмме грудной клетки пациентов с РН можно увидеть: расширенную правую нижнюю легочную артерию с поперечным диаметром ≥ 15 мм и отношением ее поперечного диаметра к поперечному диаметру трахеи ≥ 1,07; расширенную центральную легочную артерию со стройными периферическими сосудами; выступающий сегмент легочной артерии ≥ 3 мм и выступающий конус правой передней косой легочной артерии ≥ 7 мм.
(4) Эхокардиография: Эхокардиография может более четко показать структуру каждой камеры сердца, движение каждого клапана и изменения спектра кровотока в крупных сосудах, а также оценить давление в легочной артерии. Систолическое давление в легочной артерии, измеренное путем определения максимальной скорости трикуспидальной регургитации, значительно коррелирует с информацией, полученной при катетеризации правого сердца. трикуспидальная регургитация выявляется у 90-100% пациентов с проявлениями правосторонней сердечной недостаточности, с пониженной частотой успеха при отсутствии проявлений правосторонней сердечной недостаточности. частота обнаружения высококачественных сигналов трикуспидальной регургитации низка у пациентов с ХОБЛ (24%-77%). Исследования показали, что разница между систолическим давлением в легочной артерии, измеренным с помощью эхокардиографии, и значением, измеренным с помощью катетера правого сердца, составляет 2,8 мм рт. ст. Учитывая, что большинство пациентов с ХОБЛ имеют легкую или умеренно повышенную РН (mPAP < 35 мм рт. ст.), отклонение в 2,8 мм рт. ст. является большим.
(5) Тест с сердечно-легочной нагрузкой: Кардиопульмональный тест с физической нагрузкой может оценить сердечно-легочную функцию пациентов. Тяжелая РН, особенно "непропорциональная" РН, часто проявляется как типичный тип "сердечной недостаточности". РН может быть редкой причиной снижения способности к физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ, особенно с "непропорциональной" РН. "Тест с 6-минутной ходьбой прост в выполнении и воспроизводим. mPAP >35 мм рт. ст. значительно снижается у пациентов с ХОБЛ по сравнению с теми, у кого mPAP ниже.
(6) Катетеризация правых отделов сердца (КПОС): РГК является золотым стандартом диагностики ПН, оценки функции правого сердца и измерения давления в легочной артерии. РГК позволяет непосредственно измерить давление в правом предсердии, правом желудочке, легочной артерии и давление в легочной артерии для оценки давления наполнения левого сердца. РГК является инвазивным тестом и требует соответствующего оборудования, что клинически опасно и поэтому не может использоваться в качестве рутинного теста для пациентов с ХОБЛ.
V. Лечение РН, связанной с ХОБЛ
(1) Кислородная терапия: Длительная кислородная терапия и улучшенная вентиляция являются наиболее эффективными методами лечения, которые могут улучшить показатели дистанции 6-минутной ходьбы пациентов в ближайшем будущем и повысить выживаемость пациентов в долгосрочной перспективе. Ашутош и др. разделили пациентов с ХОБЛ-ассоциированной ПН на две группы в зависимости от их реакции на острую кислородную терапию, причем те, у кого снижение mPAP более чем на 5 мм рт. ст. после 24 часов непрерывного вдыхания 28% кислорода, были названы «группой, реагирующей на кислородную терапию», а противоположная группа — «группой, не реагирующей на кислородную терапию». «Группа, не реагирующая на кислородную терапию». Было установлено, что длительная кислородная терапия продлевает выживаемость «группы, реагирующей на кислородную терапию» на 3 году наблюдения [6]. В заключение следует отметить, что длительная оксигенотерапия рекомендуется в случаях хронической гипоксемии, сосуществующей с ХОБЛ-ассоциированной РН, что может замедлить естественное течение РН. Длительная кислородная терапия рекомендуется для подгруппы «группа ответа на кислородную терапию» пациентов с ХОБЛ-ассоциированной РН, поскольку она может продлить выживаемость. Чем больше продолжительность оксигенации, тем лучше эффект, и рекомендуется, чтобы продолжительность оксигенации составляла более 15 часов в день.
(2) Неспецифические сосудорасширяющие препараты: В настоящее время неспецифические сосудорасширяющие препараты, используемые в лечении ПН, связанной с ХОБЛ, в стране и за рубежом, включают блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), нитраты и антагонисты α-рецепторов. Большинство исследований показали, что краткосрочное применение этих препаратов у пациентов с острыми обострениями ХОБЛ и легочного сердца приводит к снижению давления в легочной артерии и увеличению сердечного выброса. Однако исследования также показали, что применение этих препаратов может привести к снижению парциального давления кислорода, что связано с торможением гипоксической легочной вазоконстрикции и усугублением дисбаланса соотношения легочной вентиляции и кровотока.
(3) Оксид азота (NO): NO обладает эффектом селективной легочной вазодилатации. У пациентов с ХОБЛ-ассоциированной РН ингаляционная терапия NO может улучшить гемодинамические параметры, но она влияет на оксигенацию, поскольку подавляет гипоксический легочный вазоконстрикционный ответ и усугубляет дисрегуляцию соотношения вентиляции и кровотока. Наилучший эффект оксигенации может быть достигнут при использовании небольшой дозы ингаляционной терапии NO (5 ppm), но улучшение гемодинамических параметров положительно коррелирует с дозой, в то время как высокодозная ингаляционная терапия (40 ppm) влияет на оксигенацию в различной степени. Длительная ингаляционная терапия NO не очень осуществима, и ее влияние на ХОБЛ-ассоциированную РН неизвестно.
(4) Новые легочные вазодилататоры (целевые препараты): Эти препараты включают простациклин и его аналоги, антагонисты эндотелиновых рецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Помимо вазодилатирующего, эти препараты также обладают некоторым антипролиферативным действием и оказывают обнадеживающее влияние на лечение артериальной легочной гипертензии, такой как ИПАГ. Арчер и др. обнаружили, что непрерывное внутривенное применение эпопростенола у пациентов с ХОБЛ-ассоциированной РН привело к значительному снижению PVR в начале фазы, но быстрой толерантности со значительным снижением PaO2 через 24 часа. Исследование подтвердило, что эндотелиновые рецепторы не эффективны в лечении ХОБЛ-ассоциированной РН. Исследование подтвердило, что антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан не улучшал толерантность, функцию легких, давление в легочной артерии или максимальное поглощение кислорода у пациентов с ХОБЛ-ассоциированной РН; напротив, PaO2 уменьшалось, альвеолярно-артериальная парциальная разница давлений увеличивалась, а качество жизни ухудшалось. Эффекты ингибитора фосфодиэстеразы-5 силденафила у пациентов с ХОБЛ малоизвестны и противоречивы. У пациентов с артериальной легочной гипертензией, такой как ИПАГ, бозентан действует в основном за счет увеличения сердечного выброса, а не снижения давления в легочной артерии. При наличии нормального сердечного выброса (что наблюдается у подавляющего большинства пациентов с ХОБЛ) легочные вазодилататоры, такие как бозентан или силденафил, не работают. Поскольку ХОБЛ-ассоциированная ФН является осложнением ХОБЛ, ключевым моментом лечения является предотвращение прогрессирования заболевания ХОБЛ, а новые легочные вазодилататоры малоэффективны.
(5) Статины: Экспериментальные исследования на животных показали, что симвастатин подавляет вызванную сигаретным дымом эмфизему и ремоделирование легочных сосудов, а также подавляет формирование ПН. Статины ингибируют синтез эндотелина 1, снижают систолическое давление в легочной артерии и увеличивают время физической нагрузки. Кроме того, статины обладают антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, что может уменьшить ухудшение течения ХОБЛ и задержать снижение функции легких.
(6) Антикоагуляционная терапия: Пациенты с PH, связанной с ХОБЛ, склонны к тромбозу легочной артерии in situ и усугублению PH из-за нарушения функции эндотелия сосудов, повышения вязкости крови и снижения активности, а также замедления кровотока в легочной циркуляции. Поэтому стационарным больным и пациентам, которые длительное время находятся в неактивном состоянии, следует проводить антикоагуляционную терапию, а для профилактики тромбоза часто применяется низкомолекулярный гепарин.
(7) Декомпрессия легких и трансплантация легких: декомпрессия легких может быть полезной для пациентов с ХОБЛ в сочетании со значительной эмфиземой. В целом, ХОБЛ в сочетании с тяжелой РН (mPAP ≥ 35 мм рт. ст.) не является кандидатом на уменьшение объема легких. РН может вернуться к норме после трансплантации легких у пациентов с ХОБЛ, и трансплантация легких может быть рассмотрена у всех пациентов с тяжелой РН в возрасте до 65 лет и без сопутствующих заболеваний.