Статины, являясь ингибиторами гидроксиметилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, лимитирующего фермента печеночного синтеза холестерина, эффективно снижают не только общий холестерин (ОХ) и холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-С), но и умеренно снижают триглицериды (ТГ) и умеренно повышают холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-С), что делает их наиболее важными препаратами для лечения гиперхолестеринемии, профилактики и лечения атеросклеротической болезни. Это самый важный препарат в лечении гиперхолестеринемии, а также в профилактике и лечении атеросклеротических заболеваний. С установлением того, что повышение уровня липидов, особенно ЛПНП-С, является важным фактором риска развития атеросклероза, а также с увеличением числа доказательств в пользу липидснижающей терапии в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ишемической атеросклеротической болезни сердца и ишемического инсульта, статины привлекают все большее клиническое внимание. Как средства первичной и вторичной профилактики инсульта, терапия статинами ассоциируется с уменьшением частоты инсульта на 15,6% на каждые 10% снижения уровня ЛПНП, причем снижение частоты инсульта связано с величиной снижения уровня ЛПНП, не зависящей от исходного уровня ЛПНП. Однако исследование 2006 года по вторичной профилактике инсульта, исследование SPARCL, показало, что лечение аторвастатином значительно снижает частоту ишемического инсульта, но при этом увеличивает риск геморрагического инсульта. Этот вывод поставил под сомнение безопасность применения статинов в клинической практике. Чтобы лучше понять возникновение геморрагического инсульта при применении статинов, в данной статье рассматриваются предыдущие сообщения о геморрагическом инсульте в клинических исследованиях и далее изучаются возможные причины этого явления с точки зрения холестерина и геморрагического инсульта, чтобы лучше обосновать соображения безопасности при клиническом применении статинов. Эпидемиология геморрагического инсульта в клинических исследованиях статинов На сегодняшний день в мире проведены десятки клинических исследований статинов, в которых в качестве конечной точки исследования в основном рассматривались ишемическая болезнь сердца или инсульт. клинические испытания немногочисленны. В 2004 году Пьер Амаренко и др. провели систематический обзор и мета-анализ всех рандомизированных исследований эффективности статинов, опубликованных до августа 2003 года, используя поиск на Pubmed. Для мета-анализа было отобрано 26 клинических исследований с охватом более 90 000 человек, чтобы оценить влияние терапии статинами, снижающими уровень ЛПНП, на развитие инсульта и толщину интимы-медии сонной артерии (ИМТ). Из включенных клинических исследований в 12 (включая одно исследование, которое не было включено в мета-анализ оценки эффективности из-за неудачной рандомизации — исследование KLIS) были собраны данные о новых эпизодах геморрагического инсульта, охватывающие 49 843 рандомизированных пациентов, из которых в четырех исследованиях геморрагический инсульт не наблюдался. В остальных восьми исследованиях у 78 пациентов (0,32%) в группе статинов произошел геморрагический инсульт по сравнению с 84 пациентами (0,36%) в контрольной группе. Мета-анализ не выявил повышения риска геморрагического инсульта при использовании статинов (ОР=0,90, 95% ДИ 0,65-1,22), даже если исключить результаты исследования KLIS (ОР, 0,91; 95% ДИ 0,65-1,26). При более тщательном анализе восьми клинических исследований, исследование LIPID показало более высокую долю пациентов с геморрагическим инсультом в группе статинов, чем в контрольной группе (14/4512 против 7/4502, правастатин), в то время как в остальных исследованиях доля пациентов с геморрагическим инсультом в обеих группах была одинаковой или ниже. В исследовании HPS, опубликованном в журнале The Lancet в 2004 году, в котором изучалась эффективность симвастатина в профилактике инсульта и других основных сосудистых событий у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями высокого риска, было установлено, что частота геморрагического инсульта была выше в группе, получавшей симвастатин (40 мг/сут), чем в контрольной группе (n=21, 1,3% против n=11, 0,7%), однако регрессионный анализ не выявил статистически значимой разницы. Регрессионный анализ не выявил статистически значимой этой разницы. Из-за небольшого размера выборки случаев инсульта в исследовании HPS, оно не было достаточно надежным, чтобы найти такую разницу. В 2006 году в журнале New England Journal было опубликовано исследование SPARCL, первое исследование, подтвердившее роль статинов во вторичной профилактике инсульта, которое показало, что лечение аторвастатином значительно снижает частоту ишемического инсульта у пациентов с недавним инсультом или ТИА без значительной истории болезни коронарных артерий. В то же время исследование также показало, что лечение высокими дозами аторвастатина (80 мг/день) повышает риск геморрагического инсульта. В исследовании было 88 геморрагических инсультов, 55 в группе статинов и 33 в группе плацебо, что значительно отличалось (p=0,03). Относительный риск геморрагического инсульта увеличился на 66% в группе статинов. Исследователи пришли к выводу, что повышенный риск геморрагического инсульта в группе статинов был связан с включением пациентов с историей предыдущего геморрагического инсульта на момент зачисления в исследование, основываясь на том, что снижение уровня ЛПНП до 1,8 ммоль/л или ниже в предыдущих крупных исследованиях статинов не увеличивало частоту геморрагического инсульта, и предположили, что пациенты с предыдущим геморрагическим инсультом должны знать о потенциальном риске повторного кровоизлияния при использовании статинов. Было высказано мнение, что пациенты с предыдущим геморрагическим инсультом должны быть осведомлены о потенциальном риске повторного выброса крови. Впоследствии исследователи SPARCL провели глубокий анализ феномена геморрагического инсульта и опубликовали статью в журнале Neurology в 2008 году. Анализ показал, что у 2% пациентов, участвовавших в исследовании, геморрагический инсульт был начальным событием на момент зачисления в исследование. В конце исследования у пациентов с историей геморрагического инсульта на исходном уровне был повышен риск геморрагического инсульта после лечения аторвастатином (HR 4,06, 95% ДИ 0,84-19,57) и повышен риск всех типов инсульта (HR 2,82, 95% ДИ 0,89-9,01). 5,65, 95% ДИ 2,82-11,30, p < 0,001), мужчина (HR 1,79, 95% ДИ 1,13-2,84, p=0,01), лечение аторвастатином (HR 1,68, 95% ДИ 1,09-2,59, p=0,02), возраст (стратифицированный по 10 годам, HR 1,42, 95% ДИ 1,16-... 1,74, p=0,001) были независимо связаны с риском геморрагического инсульта, но эти факторы объясняли только 1% риска кровоизлияния. Исследование также показало, что повышенное артериальное давление было независимо связано с риском кровотечения и что наибольшему риску подвергались пациенты с гипертонией 2 степени, в то время как уровень ЛПНП-С не был связан с риском кровотечения при инсульте. Исследователи интерпретировали результаты этого анализа следующим образом: во-первых, риск повторного геморрагического инсульта составляет около 2,5% в год, поэтому неудивительно, что у пациентов с историей геморрагического инсульта вероятность повторного инсульта выше; во-вторых, в соответствии с предыдущими исследованиями, повышение артериального давления до начала геморрагического инсульта связано с риском кровоизлияния, поэтому для снижения риска геморрагического инсульта рекомендуется агрессивное лечение гипертонии; и в-третьих, хотя эпидемиологические исследования показывают, что уровень холестерина связан с риском геморрагического инсульта, риск геморрагического инсульта не связан. Хотя эпидемиологические исследования предполагают, что уровень холестерина связан с геморрагическим инсультом, недавние клинические испытания терапии статинами при ишемической болезни сердца не выявили такой связи, и данное исследование еще раз подтверждает отсутствие этой связи. Кроме того, исследователи отметили, что сочетание антитромбоцитарных средств, антикоагулянтов или антитромботиков со статинами не увеличивало риск геморрагического инсульта в исследовании SPARCL. Однако, поскольку статины обладают антитромботическим компонентом, нельзя исключать риск геморрагического инсульта из-за этого фактора. Для дальнейшего изучения эффективности и риска терапии статинами у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в 2008 году Vergouwen и коллеги провели комплексный анализ четырех крупных исследований - CARE, LIPID, HPS и SPARCL, в которые были включены 8 832 пациента с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе. Из них исследование HPS, SPARCL собрало информацию о геморрагическом инсульте и охватило 8 011 пациентов, включая 4 008 в группе лечения и 4 003 в контрольной группе, причем у 76 пациентов в группе лечения и 44 в контрольной группе произошел геморрагический инсульт. После комбинированного анализа комбинированный риск геморрагического инсульта составил 1,73 (95% ДИ 1,19-2,50). Далее исследователи исключили из исследования SPARCL пациентов с историей геморрагического инсульта, и полученные результаты все равно свидетельствовали о том, что у пациентов в группе лечения риск геморрагического инсульта был значительно выше по сравнению с группой плацебо (объединенный ОР 1,33, 95% ДИ 1,03-1,73). Как видно, существует не так много соответствующих исследований, посвященных тому, увеличивает ли применение статинов частоту геморрагического инсульта, а выводы противоречивы. Поскольку большинство имеющихся данных получены в результате анализа подгрупп клинических испытаний, размеры выборок малы и недостаточно сильны для проверки гипотез исследования. Кроме того, на результаты объединенного анализа, которые ограничены различными критериями включения в различные клинические исследования, определенное влияние оказывают необъяснимые или неклассифицируемые инсульты, зарегистрированные в исследованиях. Нет данных о том, вызывают ли статины, применяемые для профилактики ишемической болезни сердца или инсульта, постоянный риск геморрагического инсульта. Однако этот потенциальный риск все еще необходимо учитывать в клинической работе, и в будущем необходимо провести больше клинических исследований для определения факторов, связанных с этим риском. Клиническая картина и прогнозирование риска геморрагического инсульта, вызванного статинами Геморрагический инсульт, вызванный статинами, в основном проявляется кровоизлиянием в мозг, как лобарным, так и глубоким, у пациентов, принимающих статины и имеющих в анамнезе внутричерепное кровоизлияние. Статины могут уменьшить вазоспазм у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием, но они также могут вызвать повторное кровотечение, если их прием внезапно прекратить. Чтобы лучше предсказать риск применения статинов у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием, в недавнем исследовании изучался компромисс между возможной пользой и потенциальным риском применения статинов у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием. Они использовали компьютерную модель для прогнозирования ряда клинических показателей использования или неиспользования статинов пациентами. Результаты показали, что у выживших после лобарного кровоизлияния риск рецидива кровотечения был самым высоким при использовании статинов. Выжившие после лобарного кровоизлияния без предшествующих сердечно-сосудистых событий получили дополнительные 2,2 года продолжительности жизни, избегая статинов, в то время как выжившие после сердечно-сосудистых событий должны избегать статинов, если только частота рецидивов инфаркта миокарда не превышала 90% и, таким образом, предпочтение отдавалось статинам. У лиц, переживших глубокое кровотечение, профилактика также благоприятствует отказу от статинов, хотя величина их эффекта менее выражена. Возможные механизмы геморрагического инсульта после применения статинов После того, как в клинических испытаниях было замечено, что применение статинов может увеличить риск геморрагического инсульта, исследователи начали изучать возможные механизмы этого эффекта, которые в совокупности включают несколько моментов: во-первых, корреляция между уровнем холестерина и геморрагическим инсультом; во-вторых, возможная связь между микрокровоизлияниями и геморрагическим инсультом; и в-третьих, роль самих статинов В-третьих, фармакологические эффекты самих статинов в дополнение к снижению уровня ЛПНП. Корреляция между уровнем холестерина и геморрагическим инсультом была подтверждена во многих эпидемиологических исследованиях. Еще в 1982 году в журнале JAMA было опубликовано исследование MRFIT, в рамках которого в популяции из 350 000 мужчин проводилось вмешательство в отношении нескольких факторов риска с целью оценки эффективности вмешательства в отношении смертности от ишемической болезни сердца. Исследование, опубликованное в журнале "Ланцет" в 1998 году, в котором отслеживалось кровяное давление, уровень холестерина в крови и случаи инсульта в популяции из 69 767 китайцев и японцев, выявило отрицательную связь между уровнем холестерина в крови и кровоизлиянием в мозг по мере снижения концентрации холестерина. При снижении концентрации холестерина наблюдалась тенденция к увеличению риска геморрагического инсульта (1,27 [0,84-1,91]). В рамках программы "Сердце Гонолулу" в США исследователи наблюдали 116 геморрагических инсультов у 7850 американцев японо-гавайского происхождения без предшествующей истории инсульта, которые наблюдались в среднем в течение 18 лет, и обнаружили, что уровень холестерина в крови отрицательно связан только с внутримозговым кровоизлиянием, но не с субарахноидальным кровоизлиянием. Риск геморрагического инсульта был самым высоким в группе с самыми низкими показателями холестерина (<160 мг/дл), но не было обнаружено никакой взаимосвязи с артериальным давлением. Исследователи предполагают, что это может быть связано с ослаблением артериальной стенки, приводящим к разрыву мелких арахноидальных церебральных артерий. Кроме того, три других исследования (более 100 геморрагических инсультов, включая исследование в Гонолулу) подтвердили этот вывод. Хотя существуют убедительные данные эпидемиологических исследований о том, что низкий уровень холестерина связан с высоким риском геморрагического инсульта, стоит отметить, что текущие испытания статинов для снижения уровня холестерина с целью предотвращения развития ишемической болезни сердца или инсульта не выявили отрицательной связи с риском геморрагического инсульта, даже когда уровень ЛПНП-С снижается до очень низкого уровня. Различные целевые популяции клинических испытаний и эпидемиологических исследований могут объяснить противоречивые результаты. Кроме того, в большинстве исследований не регистрировались подтипы инсульта или история предыдущего геморрагического инсульта, что позволило получить текущие данные лишь по нескольким исследованиям, что также оказывает определенное влияние на выводы. Кроме того, систематический обзор факторов риска внутричерепного кровоизлияния, проведенный Ariesen et al. в 2003 году, определил возраст, мужской пол, гипертонию и высокое потребление алкоголя как факторы высокого риска внутричерепного кровоизлияния, но предыдущие исследования не учитывали потенциальное влияние этих факторов комплексно, что также может исказить результаты. Возможная связь между микрогеморрагией и геморрагическим инсультом Некоторые исследования показали, что распространенность микрогеморрагии у пациентов с ишемическим инсультом составляет 23-40% и связана с последующим геморрагическим инсультом. Низкий уровень ЛПНП-С является фактором риска микрогеморрагии. Можно предположить, что статины, снижающие уровень ЛПНП-С, могут быть связаны с распространенностью или масштабами микрокровоизлияний у пациентов без истории ИЦН, и эта корреляция предполагает, что применение статинов может играть определенную роль в преобразовании бессимптомных микрокровоизлияний в клинический геморрагический инсульт. Исходя из этой гипотезы, в одном из исследований изучался вопрос о том, связано ли применение статинов с распространенностью или степенью микрогеморрагии у пациентов с острым ишемическим инсультом и ТИА, на основании такой информации, как их предыдущий статус экстренной МРТ и прием статинов. Результаты показали, что микрокровоизлияния присутствовали у 23% пациентов, и с помощью одномерного и многомерного анализов было установлено, что распространенность микрокровоизлияний была выше у пациентов, принимающих статины, чем у тех, кто их не принимает, хотя это различие не достигло статистической разницы (ОР=0,73, 95% ДИ, 0,36 C1,51, p=0,40). Статины не были связаны со степенью микрокровотечения (ОР=2,31, 95% ДИ, 0,61C 8,75, p=0,22). Этот результат схож с другим, полученным недавно, предполагающим, что геморрагический инсульт, связанный с терапией статинами, может быть не опосредован микротромбами. Результаты ограничены тем, что исследование не позволило провести дальнейший анализ возможных сбивающих факторов, таких как гипертония, доза статинов и стаж работы. Фармакологические эффекты статинов Хотя статины изначально были предназначены для снижения уровня холестерина в крови, некоторые недавние исследования показали, что фармакологические эффекты статинов носят разнонаправленный характер, например, улучшение функции эндотелия сосудов, противовоспалительный, антиоксидантный эффект и стабилизация бляшек.Bourcier et al. обнаружили, что статины снижают синтез ингибитора активатора фибриногена 1 (PAI-1) в гладкомышечных клетках человека и эндотелиальных клетках сосудов и увеличивают тканевый тип фибриногена. 1) синтез и повышение активности активатора фибриногена тканевого типа, тем самым регулируя фибринолитический гомеостаз и способствуя фибринолизу во время разрыва бляшки для уменьшения образования тромба. Статины также могут снижать активацию лейкоцитов и ингибировать агрегацию тромбоцитов косвенно, увеличивая выработку и биодоступность эндотелиального NO, причем этот эффект не зависит от уровня холестерина. Таким образом, плейотропные фармакологические эффекты статинов могут играть определенную роль в повышенном риске геморрагического инсульта. С другой стороны, пациенты с предшествующей историей цереброваскулярного заболевания, как правило, имеют более слабые стенки артерий и более склонны к кровотечениям. Определение и дифференциальная диагностика связи между геморрагическим инсультом и применением статинов Поскольку в клинической картине нет специфичности, анамнез предыдущего приема статинов является важной предпосылкой для определения того, связан ли геморрагический инсульт со статинами. В частности, у пациентов с историей предыдущего кровоизлияния в мозг, у которых наблюдается повторное кровоизлияние, необходимо тщательно оценить возможные сопутствующие факторы повторного кровоизлияния, включая гипертонию. Если нет очевидной причины для сопутствующего применения статинов, следует рассматривать геморрагический инсульт, вызванный статинами. Профилактика и контроль геморрагического инсульта при применении статинов Хотя риск геморрагического инсульта при применении статинов недостаточно хорошо установлен, а связанные с ним факторы риска до конца не изучены, на основании имеющихся в настоящее время данных статины следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующей историей геморрагического инсульта, особенно у пациентов с лобарным кровоизлиянием. У пациентов, у которых после приема статинов развился геморрагический инсульт, сначала необходимо отменить препарат, а затем проводить симптоматическое лечение, снижая внутричерепное давление и контролируя артериальное давление в соответствии с принципами лечения геморрагического инсульта. Важно отметить, что статины предотвращают отсроченный вазоспазм при субарахноидальном кровоизлиянии и могут улучшить прогноз, в то время как прекращение приема препарата может привести к повторному кровоизлиянию. Кроме того, поскольку имеющиеся результаты получены в результате анализа подгрупп клинических испытаний и могут использоваться только как подсказка, но не как заключение, необходимы будущие большие популяционные выборки для подтверждения этой корреляции, а также ее факторов риска, чтобы лучше ориентироваться в клиническом применении.