Был проведен ретроспективный анализ эффективности и побочных эффектов бортезомиба в сочетании с метилпреднизолоном у 33 пациентов с рецидивирующей, рефрактерной множественной миеломой. Все пациенты получали лечение бортезомибом 1,75 мг [(0,9-1,1) мг/м2], вводимым в дни 1, 4, 8 и 11, а также метилпреднизолоном 40 мг (4 пациента), 80 мг (13 пациентов), 120 мг (2 пациента), 200 мг (9 пациентов) и 300 мг (5 пациентов) в комбинации в дни 1, 4, 8 и 11. Фенотип результата: среднее время наблюдения 10 (3-60) месяцев, количество сеансов применения 1-8 (в среднем 4), в 24 случаях достигнута различная степень ремиссии, общий показатель эффективности составил 73%;. После завершения 2, 4 и 6 курсов лечения общий показатель ответа достиг 71,9%; (23/32 случая), 93,8%; (15/16 случаев), 100%; (7/7 случаев), соответственно. Основными побочными реакциями были гематологическая токсичность, инфекция дыхательных путей, недомогание, желудочно-кишечные реакции и периферическая нейропатия. Заключение: Применение бортезомиба в комбинации с метилпреднизолоном для лечения пациентов с рецидивом и рефрактерной ММ имеет определенную эффективность, быстрое начало действия, высокую эффективность, высокий процент ремиссии и легкие токсические побочные эффекты и должно быть приоритетным.
Множественная миелома; рефрактерная/рецидивирующая; бортезомиб; метилпреднизолон
Эффекты комбинации бортезомиба с метилпреднизолоном в лечении 33 случаев рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломы. Ли Синь, Чэнь Ши-лунь, Чжун Юй-пин, Ху Ин, Чжан Цзя-цзя, Ань На. Пекинская больница Чаоян, Столичный медицинский университет, Пекин, 100043, Китай.
Автор-корреспондент: Чэнь Ши-лунь, Email: [email protected].
Аннотация Выяснить лечебные эффекты и токсичность комбинации бортезомиба с метилпреднизолоном при лечении рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломы (ММ). Тридцать три пациента с ММ получали бортезомиб 1,75 мг/м2 в дни 1, 4, 8, 11 в сочетании с метилпреднизолоном 40 мг/сут (4 случая), 80 мг/сут (13 случаев). Результаты показали, что общая частота ответа составила 73%; (24/33). При медиане времени наблюдения 10 (3-60) месяцев и 1-8 циклах (4 цикла) терапии. Общая частота ответа составила 71,9%; (23/32 случая), 93,8%; (15/16 случаев), 100%; (7/7 случаев) после получения 2, 4 и 6 циклов терапии, соответственно. Основными видами токсичности были гематологическая, инфекции дыхательных путей, утомляемость, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и периферическая нейропатия. Комбинация с метилпреднизолоном является эффективной и с более высокой частотой ответа на лечение.
Авторская принадлежность: отделение гематологии, кампус Цзинси, больница Чаоян, Пекин, 10043, Китай.
Корреспондирующий автор: Шилун Чен, Email: [email protected]
и безопасную схему терапии при лечении рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломы.
Ключевые слова Множественная миелома, рефрактерная или рецидивирующая, бортезомиб, метилпреднизолон
Множественная миелома (ММ) — неизлечимая гематологическая злокачественная опухоль, составляющая около 10% гематологических злокачественных опухолей, частота которой в последние годы постепенно растет. Хотя комбинированная химиотерапия и даже аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток улучшили показатели ремиссии и продлили выживаемость пациентов с ММ, они в конечном итоге рецидивируют и становятся устойчивыми к лекарствам, а прогноз ухудшается по мере усиления химиотерапии. Бортезомиб, новый таргетный терапевтический препарат, достиг хорошей эффективности в лечении множественной миеломы [1]. Мы применили этот препарат в комбинации с различными дозами метилпреднизолона для лечения 20 пациентов с рецидивирующей, рефрактерной ММ, которые не получали различных методов лечения, и результаты представлены ниже.
Случаи и методы
Данные о случаях
С ноября 2005 по декабрь 2010 года в нашем отделении 33 пациента с рецидивирующей/рефрактерной ММ получали лечение бортезомибом в сочетании с метилпреднизолоном. Среди них было 23 мужчины и 10 женщин, средний возраст 57 (38-85) лет. Все пациенты получили не менее 2 курсов стандартной химиотерапии (включая мелфалан или режимы VAD), медиана составила 9 (2-24) курсов химиотерапии; 4 из них получили 2 аутологичные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и 4 прошли радиотерапию.
Лечение
Все пациенты получали бортезомиб 1,75 мг [(0,9-1,1) мг/м2], вводимый в дни 1, 4, 8 и 11, а также метилпреднизолон 40 мг (4 пациента), 80 мг (13 пациентов), 120 мг (2 пациента), 200 мг (9 пациентов) и 300 мг (5 пациентов) в комбинации в дни 1, 4, 8 и 11. Продолжительность лечения составляла 3 недели, а курс лечения — не менее 2 курсов.
Оценка эффективности и наблюдение за нежелательными явлениями
Оценка эффективности в основном основывалась на критериях эффективности Blade [2], которые классифицировались как полная ремиссия (CR), почти полная ремиссия (NCR), частичная ремиссия (PR), легкий ответ (MR), стабильная болезнь (SD) и прогрессирование болезни (PD), чтобы оценить наилучшую достигнутую эффективность. Неблагоприятные эффекты оценивались в соответствии с критериями номенклатуры Международной организации по гармонизации токсикологии (NCI CTCAE 3-е издание).
Результаты
Наблюдение за больными
Все пациенты с ММ были проанализированы. Медиана времени наблюдения составила 10 (3-60) месяцев. 1 случай получил 1 курс лечения, 32 случая получили 2 курса лечения, 4 случая получили 3 курса лечения, 16 случаев получили 4 курса лечения, 1 случай получил 5 курсов лечения, 7 случаев получили 6 курсов лечения и 2 случая получили 8 курсов лечения. Количество примененных процедур варьировалось от 1 до 8 (в среднем 4).
Терапевтический эффект
Двадцать четыре из 33 пациентов с рефрактерностью или рецидивом достигли различной степени ремиссии, общий показатель эффективности составил 73%. Один пациент отказался от продолжения лечения после 1 курса из-за повышения уровня трансаминаз, однако после 1 курса у этого пациента была достигнута частичная ремиссия заболевания. 32 пациента получили оценку эффективности после 2 курсов лечения, включая 8 CR, 2 NCR, 13 PR, 3 SD и 6 PD; 4 пациента получили 3 курса лечения, включая 2 PR, 1 SD и Остальные 28 пациентов завершили только 4 курса лечения 16 пациентов, а 12 пациентов были переведены на другие схемы. 16 пациентов продолжили лечение с 10 CR, 1 NCR, 4 PR и 1 SD. 7 пациентов, достигших эффективности, прошли 6 курсов лечения, 5 CR, 1 NCR и 1 PR. 2 пациента, достигшие эффективности, получили CR и NCR после 8 курсов лечения, соответственно. У девяти пациентов с экстрамедуллярной плазмацитомой экстрамедуллярные плазмацитомы были значительно меньше, а у двух пациентов они полностью исчезли.
Общая выживаемость
Медиана выживаемости 33 пациентов с рецидивом рефрактерного РМЖ составила 41,5 (2-120) месяцев, при этом общая выживаемость (ОВ) составила 80% в 2 года, 59,1% в 3 года и 21,1% в 5 лет.
Обсуждение
Использование традиционной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не может вылечить ММ, а лечение рефрактерной и рецидивирующей ММ является проблемой для клиницистов, поэтому чрезвычайно важно найти новые методы и стратегии лечения. Крупные клинические исследования II/III фазы, такие как SUMMIT, CREST и APEX, подтвердили эффективность бортезомиба в лечении рецидивирующей и рефрактерной ММ. Общая эффективность монотерапии бортезомибом при рецидивирующем, рефрактерном ММ составила 35%; до 43%;, частота CR 6%; до 13%;, медиана периода прогрессирования без болезни 7 месяцев, а медиана общей выживаемости около 17 месяцев.Jagannath [3] et al. сообщили о 55 пациентах с рецидивирующей, рефрактерной ММ, рандомизированных в группы бортезомиба 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2, с общим уровнем ответа 33%; и 50%; соответственно, который увеличился до 44%; и 62%; при комбинации с дексаметазоном. В последние годы было проведено несколько клинических исследований бортезомиба в комбинации с другими препаратами для лечения рецидивирующего/рефрактерного ММ [4-6]. Эти комбинации включают глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, антрациклины, такие как адриамицин, алкилирующие агенты, такие как мафран, а также талидомид и мышьяковые агенты. Результаты эксперимента показали, что эффективность большинства из них достигала 6О%; — 8%; — все они были выше, чем эффективность монотерапии бортезомибом.
Целью нашего исследования было изучить эффективность и безопасность бортезомиба в сочетании с метилпреднизолоном в лечении рецидивирующего, рефрактерного ММ. Метилпреднизолон — синтетический глюкокортикоид среднего действия с более сильным сродством к глюкокортикоидным рецепторам, чем дексаметазон; он обладает высокой липофильностью и способен быстро проникать через клеточные мембраны, что приводит к быстрому увеличению внутриклеточных активированных стероидных рецепторов в течение короткого периода времени и 30-кратному повышению концентрации в крови по сравнению с дексаметазоном. Общая частота ответа в этом исследовании составила 73%; (24/33), а общая частота ответа после завершения 2 курсов лечения составила 71,9%; (24/32), из которых частота CR достигла 25%; (8/24), по сравнению с дексаметазоном. Эффективность была значительно выше, чем у бортезомиба отдельно и бортезомиба в сочетании с другими режимами химиотерапии по сравнению с вышеупомянутыми литературными данными. После завершения 4 курсов лечения общая частота ответов достигла 93,8%; эффективность значительно повысилась, а с увеличением количества курсов эффективность еще больше повысилась, и увеличилась доля CR и NCR. Мы предполагаем, что для лечения рецидивирующего, рефрактерного ММ необходимо как минимум 2 курса бортезомиба в сочетании с метилпреднизолоном, а желательно применять более 4 курсов для достижения оптимальных терапевтических результатов.
В данном исследовании наиболее распространенным гематологическим побочным эффектом была тромбоцитопения, которая была преходящей и быстро восстанавливалась после отмены препарата. Другие основные побочные реакции, такие как недомогание, желудочно-кишечные реакции и повышение уровня трансаминаз, восстанавливались после симптоматического лечения и прекращения приема препарата, что аналогично данным Бао Ли с соавторами [7]. Однако в этом исследовании частота инфекций была высокой, причем наиболее распространенными были инфекции верхних дыхательных путей, причем у пяти пациентов во время лечения развилась пневмония, а у трех других — осложнение опоясывающего герпеса. Только у одного из пациентов был хронический бронхит, который прервался во время лечения не только пневмонией, но и легочной энцефалопатией, в то время как у остальных пациентов состояние улучшилось после активного противовоспалительного лечения. Причина более высокой частоты инфекций в этой группе пациентов была связана с применением больших доз гормонов. Другим основным побочным эффектом была периферическая нейропатия, которая часто возникала у пациентов, прошедших более 4 курсов лечения, но в основном это была нейротоксичность 1-2 степени, которая переносилась большинством пациентов, и симптомы могли постепенно ослабевать через 1-3 месяца, но в меньшем количестве случаев симптомы исчезали полностью. Нейротоксичность 4 степени возникла у одного из пациентов, который ранее лечился более сильными препаратами, воздействующими на периферические нервы.
Наши результаты показывают, что бортезомиб в сочетании с метилпреднизолоном эффективен в лечении пациентов с рецидивом и рефрактерной ММ, имеет быстрое начало действия, высокую эффективность, высокий процент ремиссии, слабые токсические побочные эффекты, много побочных эффектов, но они переносимы. Конечно, доза метилпреднизолона должна быть снижена у пожилых пациентов с предшествующими хроническими сердечно-легочными заболеваниями.
Справочная литература
[1] Chanan-kena A, Miller KC. Велкейд, доксил и талидомид (ВДТ) — эффективный режим спасения для пациентов с рецидивом и рефрактерной множественной миеломой. Лейкемия ＆ лимфома, 2005, 46: 1103-1104
[2] Bladé J, Samson D, Reece D, et al. Критерии оценки ответа и прогрессирования заболевания у пациентов с множественной миеломой, получающих лечение высокими дозами Подкомитет по миеломе EBMT. Европейская группа по трансплантации крови и костного мозга. Br J Haematol. 1998, 102: 1115-1123
[3] Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Терапия бортезмибом отдельно и в комбинации с дексаметазоном при ранее нелеченной симптоматической множественной миеломе. Br J Haematol, 2005, 129:776-783
[4] Chanan-kena A, Miller KC. Велкейд, доксил и талидомид (VDT) — эффективный режим спасения для пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Leuk Lymphoma, 2005, 46: 1103-1104.
[5] Berenson JR, Yang HH, Sadler K, et a1. Испытание I/II фазы, оценивающее комбинированную терапию бортезомибом и мелфаланом для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. j Clin Oncol, 2006, 24: 937-944.
[6] Zhong Y P, Chen S L, Li X et al. Эффективность бортезомиба в сочетании с другими препаратами в лечении 30 случаев множественной миеломы. Китайский журнал внутренней медицины, 2008, 47(2);137-138
[7] Bao L, Lu XJ, Zhang XH et al. Комбинированный режим на основе бортезомиба при первичной множественной миеломе. Китайский журнал внутренней медицины, 2008, 47: 107-110