Диагностика и лечение лекарственного поражения печени
Больница Ренджи, медицинская школа Шанхайского университета Цзяотун
Мао Имин
Лекарства — это обоюдоострый меч. Хотя они клинически эффективны в лечении заболеваний, они также могут нанести вред здоровью человека своими неблагоприятными последствиями. По мере разработки и выпуска на рынок новых лекарственных препаратов для клинического применения, воздействие на человека различных видов лекарств значительно возросло, поэтому безопасности лекарств уделяется все больше внимания. Печень является основным органом метаболизма лекарств, а также основным органом-мишенью для повреждения лекарств. Связанное с лекарствами повреждение печени относится к категории побочных реакций на лекарства, под которыми понимается прямое или косвенное повреждение печени различной степени, вызванное самим лекарством или его метаболитами при применении терапевтических доз лекарств. Мао Иминь, отделение гастроэнтерологии, Шанхайская больница Ренджи
I. Эпидемиология
Частота лекарственно-индуцированных повреждений печени уступает только лекарственно-индуцированным повреждениям кожи и слизистых оболочек и лекарственной лихорадке. В Европе и США на долю лекарственного поражения печени приходится около 2%-5% госпитализированных пациентов с желтухой и 10% госпитализированных пациентов с «острым гепатитом»; у пожилых пациентов с заболеваниями печени лекарственное поражение печени может достигать более 20%; в Европе и США около 30%-40% случаев острой печеночной недостаточности вызваны лекарствами. Согласно статистике США в 2001 году, ежегодно регистрировалось около 2000 случаев острой печеночной недостаточности, более 50% из которых были вызваны лекарствами, 36% — нестероидными противовоспалительными препаратами, а 16% — идиосинкразическими повреждениями печени. В Китае отсутствует соответствующая эпидемиологическая информация.
II. Предрасполагающие факторы
Наиболее распространенными факторами восприимчивости с точки зрения хозяина являются пожилой или детский возраст, женский пол, генетическое происхождение, состояние питания, злоупотребление алкоголем и сочетанный диабет, почечная недостаточность, ВИЧ-инфекция и другие заболевания печени. С точки зрения лекарственных препаратов, факторы восприимчивости часто включают дозу препарата, реакции на другие препараты и комбинацию нескольких препаратов. Если у вас уже есть один или несколько факторов восприимчивости, вам следует тщательно подходить к выбору лекарств и избегать применения препаратов, которые могут усилить гепатотоксичность.
В-третьих, метаболизм лекарств и факторы, влияющие на него
Метаболизм лекарств в организме делится на две фазы. Первая фаза — реакция окисления, в основном с участием системы цитохрома Р450, которая метаболизирует неполярные жирорастворимые препараты в водорастворимые метаболиты, содержащие полярные группы, путем окисления, восстановления и гидролиза; вторая фаза — реакция связывания с участием глюкуронидазы и глутатиона, которая метаболизирует вышеуказанные метаболиты в высоко водорастворимые метаболиты, которые легко выводятся из организма.
Цитохром P450 (CYP450) оксидаза является наиболее важным печеночным ферментом, участвующим в метаболизме лекарств, и имеет множество изоферментов. Было идентифицировано 28 изоферментов CYP человека, в основном в митохондриях, микросомах или в обоих. CYP450 имеет значительные индивидуальные различия и обладает значительным генетическим полиморфизмом. Из-за генетического полиморфизма фенотипы метаболизма лекарств различны, т.е. сильный (нормальный) метаболический тип (EM), слабый (медленный) метаболический тип (PM), промежуточный метаболический тип (IM) и сверхбыстрый метаболический тип (UM), а площадь под кривой (AUC) PM может быть в 10-100 раз выше, чем у EM, и побочные эффекты могут возникать при регулярных дозах, что следует учитывать в клинической практике. Поэтому генетический полиморфизм CYP450 напрямую влияет на метаболический путь и скорость метаболизма препарата, тем самым влияя на эффективность и безопасность препарата.
В настоящее время известно, что более 90% метаболизма и детоксикации лекарств осуществляется в печеночных микросомах CYP450, из которых CYP1, 2 и 3 составляют более 70% от общего количества CYP450 в печени, в основном метаболизируют экзогенные яды (наркотики и яды) и плохо консервативны; CYP4 в основном метаболизирует эндогенные вещества и является высокоспецифичным и консервативным.
Индивидуальные различия, диета, алкоголь, курение, коровье молоко (Ca++), чай (дубильная кислота) и взаимодействие лекарств являются основными факторами, влияющими на метаболизм лекарств.
IV. Механизмы лекарственного поражения печени
Связанные с лекарствами повреждения печени можно разделить на два типа: предсказуемые и непредсказуемые. Первые обусловлены в основном прямым токсическим действием лекарств; вторые можно разделить на метаболические нарушения и аллергические реакции в соответствии с механизмами их возникновения, а именно на метаболическую и аллергическую атопию. Механизмы лекарственно-индуцированного повреждения печени в основном включают нарушение клеточных мембран, угнетение желчи, повреждение, вызванное метаболитами в результате активации CYP450, активацию иммунного ответа путем образования антигенов-мишеней, индукцию апоптоза в результате активации TNFα и повреждение митохондрий. Повреждение митохондрий — это раннее общее событие в клеточных повреждениях, вызванных лекарствами и токсинами, а кислородный стресс участвует в патогенезе прямого лекарственного повреждения, иммуноопосредованного повреждения и повреждения, специфического для метаболизма.
V. Клинические особенности
Клинически лекарственно-индуцированное поражение печени включает почти все виды повреждения печени, включая острое или хроническое повреждение паренхимальных клеток, угнетение желчеотделения, стеатоз, фиброз печени, цирроз, поражение сосудов, доброкачественные и злокачественные опухоли и т.д. Клиническая картина лекарственного поражения печени варьируется от бессимптомных легких биохимических изменений функции печени до острой фульминантной печеночной недостаточности или даже смерти, и обычно связана с типом повреждающего печень препарата и различными механизмами, вызывающими повреждение печени. Острое лекарственное поражение печени может также сопровождаться внепеченочными проявлениями, такими как лихорадка, сыпь, гемолитическая анемия, поражение костного мозга, поражение почек, язвы желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эозинофилия и лимфоцитоз.
Нарушения функции печени, вызванные лекарственным заболеванием печени, можно классифицировать как гепатоцеллюлярное повреждение, билиарную депрессию или смешанные. При гепатоцеллюлярном типе повреждения АЛТ составляет ≥3×ULN или АЛТ/АКП ≥5. Клиническими признаками являются значительное повышение АЛТ и АСТ, в то время как АЛП может быть нормальным или слегка повышенным, а билирубин может быть повышен в различной степени. AKP ≥ 2 x ULN или ALT/AKP ≤ 2 известно как билиарная депрессия. Ее клинические проявления, признаки и лабораторные проявления схожи с проявлениями внутрипеченочного билиарного сладжа, внепеченочной билиарной обструкции и острого холангита. Клинические признаки включают повышенное содержание AKP, GGT, 5′-нуклеотидазы и других показателей повреждения желчных протоков, таких как желчные кислоты, умеренно повышенные трансаминазы, повышенное содержание желчных солей, липопротеина X и холестерина, а также отрицательные антимитохондриальные антитела. Клинические проявления включают желтуху, сыпь и симптомы, отражающие различную степень значительного повреждения печени, в том числе анорексию, утомляемость, боль в эпигастральной области, зуд, болезненность правой верхней части живота и гепатомегалию, причем зуд является более специфическим симптомом холестаза и встречается у 20-50% пациентов с желтухой. Смешанная форма, при которой АЛТ/АКП = 2-5, характеризуется как гепатоцеллюлярным повреждением, так и накоплением желчи.
В 1975 году Хайман Циммерман предложил правило Хай, согласно которому лекарственное поражение печени с АЛТ ≥3ULN+TBil ≥2ULN может привести к смертности до 10% даже в случае отмены препарата при отсутствии обструкции желчевыводящих путей. Это правило является эталонным стандартом FDA для оценки гепатотоксичности при разработке новых лекарств. Недавно было показано, что правило Hy,s для АЛТ ≥3ULN не обладает достаточной специфичностью, а добавление ТБИЛ ≥2ULN улучшает специфичность, но не обладает высокой чувствительностью. Недавно было подтверждено, что АСТ+ТБИЛ более ценны для оценки клинических исходов и прогноза трансплантации печени.
IV. Диагностика
Связанные с лекарствами заболевания печени часто диагностируются неправильно или пропускаются из-за большого разброса времени до начала заболевания, коварной связи между клинической картиной и употреблением наркотиков, непонимания клиницистом безопасности лекарств, а также наличия других клинических состояний или факторов, вызывающих поражение печени. Клинический диагноз заболевания печени, связанного с приемом лекарств, обычно требует следующих основных критериев: (1) наличие в анамнезе воздействия лекарства и соответствующего ему инкубационного периода, который варьируется в зависимости от типа лекарственной гепатотоксичности и составляет от 1-5 недель в иммуноспецифических случаях до нескольких недель, месяцев или более года в метаболических случаях; (2) исключение других причин или заболеваний, вызывающих поражение печени или нарушения ее функции; (3) после постановки диагноза заболевания печени, связанного с приемом лекарств, важно прекратить прием препарата. (3) После постановки диагноза «лекарственное заболевание печени» уровень АЛТ в сыворотке крови должен начать постепенно снижаться через 8 дней и перестать расти в течение 30 дней после прекращения приема препарата, другие показатели функции печени в сыворотке крови также должны улучшиться. Критерии диагностики лекарственно-связанного заболевания печени включают: (1) внепеченочные проявления, такие как лихорадка, сыпь, артралгия или увеличение лимфатических узлов и т.д., а также при наличии системного васкулита; (2) картина крови, показывающая эозинофилию (>6%), псевдомоноцитоз и т.д.; (3) иммунологические тесты, такие как тест торможения движения макрофагов (или лейкоцитов) и/или тест трансформации лимфоцитов в присутствии клеток, чувствительных к лекарству; (4) положительный диагноз лекарственно-связанного заболевания печени. (4) гистологические изменения, указывающие на лекарственно-индуцированное заболевание печени, которое может проявляться в виде зон некроза печеночных долек или альвеол, микровезикулярной жировой печени, эозинофильной инфильтрации, простого желчного осадка, деструктивных поражений желчных протоков, поражения печеночных сосудов и гранулематозного гепатита; (5) иногда быстрое возобновление заболевания, вызванное повторным приемом препарата.
В настоящее время не существует единых, общепринятых диагностических критериев заболевания печени, связанного с наркотиками. Определение того, вызвано ли повреждение печени фармакологическим фактором, проводится в соответствии с критериями оценки Карача и Ласаньи, т.е. обоснована ли хронологическая последовательность введения препарата и появления реакции, сообщалось ли о реакциях на препарат ранее, каков результат отмены препарата после появления реакции, как проявляется повторная дозировка после устранения симптомов реакции, и нет ли других причин или сбивающих факторов. Наиболее часто используемые диагностические критерии включают диагностическую шкалу Марии, модифицированную шкалу Данана и японскую модифицированную шкалу DDW 2004 года.
V. Лечение
Немедленное прекращение приема повреждающих печень лекарств и препаратов с подозрением на их применение является основным методом лечения лекарственно-индуцированного заболевания печени, и большинство легких лекарственно-индуцированных повреждений печени могут быть восстановлены в короткие сроки. Однако если препарат, повреждающий печень, используемый для лечения основного заболевания, не может быть отменен или даже заменен другим препаратом, то необходимо взвесить все за и против и уменьшить дозу препарата и изменить способ его применения, чтобы добиться эффективного контроля основного заболевания при минимизации степени повреждения печени.
Основу лечения лекарственного поражения печени составляет содействие клиренсу препарата из организма и подбор неспецифических и специфических антидотов.
У тяжелобольных пациентов или пациентов с печеночной недостаточностью может быть рассмотрен вопрос об интенсивной поддерживающей терапии и агрессивном лечении печеночной недостаточности, включая искусственную поддержку печени и трансплантацию печени.
VI. Перспективы
Гепатотоксичность лекарств является растущей клинической проблемой, и повышенное внимание и исследования в этой области имеют большое значение для обеспечения безопасности лекарств и раннего предупреждения для прогнозирования риска употребления лекарств в будущем.
Рациональное использование лекарств является основной мерой по снижению лекарственно-индуцированных заболеваний печени. Обращайте внимание на применение препаратов в особых группах, таких как дети, пожилые люди и пациенты с историей заболевания печени; обращайте внимание на взаимодействие лекарств и избегайте одновременного применения препаратов с одинаковым метаболическим путем; полностью изучите метаболические характеристики, дозировку и информацию о безопасности препаратов до начала лечения; полностью изучите историю побочных реакций и аллергии, которые возникали при применении предыдущих препаратов до начала лечения. В отделениях, где это возможно, должен быть установлен мониторинг концентрации лекарств, и роль клинического фармацевта должна быть задействована.
После установления диагноза связанного с лекарствами заболевания печени, о нем следует незамедлительно сообщить в соответствии с требованиями побочных реакций на лекарства, согласно статистике, только около 10% случаев поражения печени попадают в статистику. По данным сравнения сообщений о неблагоприятных реакциях на лекарства между Китаем и США в 2002 году, население США, составляющее 250 миллионов человек, сообщало о 290 000 неблагоприятных реакций в год, в то время как население Китая, составляющее 1,3 миллиарда человек, сообщало о менее чем 10 000 неблагоприятных реакций в год, причем в 9 провинциях и городах их было 0. Необходимо срочно обратить внимание на связанные с лекарствами повреждения печени, безопасность лекарств и создание базы данных DILI в Китае.
Справочная литература
1. Zimmerman HJ. Лекарственно-индуцированные заболевания печени. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s Disease of the Liver, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1999;973-1063.
2. Watkins PB. Механизмы лекарственно-индуцированных заболеваний печени. In:Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s Disease of the Liver , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1999;1065-80.
3. Farrell GC. Заболевания печени, вызванные лекарствами, анестетиками и токсинами. в: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran Филадельфия: W.B. Saunders Company, 1998:1221-53.
4. Чен, Ченг-Вей. Патогенез, диагностика и лечение лекарственных заболеваний печени. Китайская медицинская информация, 2005, 20(22):21
5. Чен, Ченг-Вей. Уделяя внимание заболеваниям печени, связанным с наркотиками. Печень, 2006, 11(5):301-302
6, Larrey D .Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000;32: Suppl 77-88.
7, Kaplowitz N .Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation. Drug Saf 2001;24:483-90.
8. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Клиническая диагностическая шкала: полезный инструмент в оценке предполагаемых гепатотоксических побочных реакций лекарств. 2000;33:949-52.
9, Lee WM. Оценка причинно-следственной связи при лекарственном повреждении печени. J Hepatol 2000;33:1003-5.
10, Biour M, Poupon R, Grange JD, et al. Drug-induced hepatotoxicity. 13-е обновленное издание библиографической базы данных лекарственных повреждений печени и ответственных препаратов. Gastroenterol Clin Biol 2000;24:1052-91.
11, Lewis JH. Лекарственно-индуцированные заболевания печени. Med Clin North Am. 2000;84:1275-1311.
12, Bissell DM, Gores GJ, Laskin DL, et al. Drug-induced liver injury: mechanisms and test systems. Hepatology 2001;33:1009-1013.
13, David Novak, James H, Lewis. Лекарственно-индуцированные заболевания печени. Current Opinion in Gastroenterology 2003;19(3):203-215.