Лекарственное поражение печени является одной из наиболее распространенных и серьезных побочных реакций при регулярной химиотерапии туберкулеза. По статистике, у 10%-30% пациентов, получающих химиотерапию против туберкулеза, может развиться поражение печени, что составляет 8%-13% от всех лекарственных поражений печени. Механизм гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов до конца не изучен, и противотуберкулезные препараты можно разделить на две категории, тесно связанные и не тесно связанные, исходя из предсказуемости нарушений печени, вызываемых препаратами. Дозозависимый тип (так называемый токсический тип): т.е. возникновение повреждений печени, вызванных противотуберкулезными препаратами, тесно связано с дозой препарата, например, изониазид, рифампицин, пиразинамид, аминотиомочевина, этанэтионамид и протиоконазол имеют четкую дозозависимую зависимость. Гепатоцеллюлярная токсичность этих препаратов — это в основном прямое повреждение и косвенное повреждение от токсического действия самого препарата или его метаболитов. Например, изониазид соединяется с ацетильными группами в печени под действием N2-ацетилтрансферазы с образованием ацетилированного изониазида, который затем гидролизуется в печени до более токсичного ацетилгидразина, который превращается в реактивный промежуточный продукт микросомальными ферментами в гепатоцитах. Последний превращается микросомальными ферментами в гепатоците в реактивный промежуточный продукт, который, в свою очередь, связывается с клеточными белками, что приводит к деформации и некрозу гепатоцита. В процессе метаболизма образуются низкомолекулярные свободные радикалы, которые также могут вызывать перекисное окисление липидов и вызывать лекарственно-индуцированный гепатит. Косвенные повреждения вызываются тем, что метаболиты и их тела вмешиваются или блокируют гепатоциты и важный метаболический путь или функцию желчевыделения, тем самым вызывая повреждение гепатоцитов или нарушение желчевыделения, например, пиразинамид повреждает цитоплазматическую мембрану или субмикроскопические органеллы гепатоцитов, влияя на синтез белка, что приводит к потере целостности клеток и последующей дегенерации и некрозу гепатоцитов. Рифампицин — это большая молекула, которая выводится в основном в желчь, где она присутствует в концентрации до 2000 раз выше, чем в плазме, и мешает связыванию и выведению билирубина и глюкуронида, что приводит к повышению неконъюгированного билирубина, желтухе и нарушению выведения пигментов. Метаболизм этих препаратов в печени обычно включает два этапа, первый из которых включает окисление, восстановление или гидролиз; второй этап — процесс связывания, а реакции связывания включают, по крайней мере, четыре основных химических взаимодействия, а именно глюкуронидирование, сульфатирование, связывание с глутатионом и ацетилирование. Изониазид, рифампицин и р-аминосалицилат натрия требуют ацетилтрансферазы для своего метаболизма в печени, а метаболические формы Амидные соединения могут конкурировать друг с другом за ферменты, например, p-аминосалицилат натрия может снижать скорость ацетилирования изониазида и повышать гепатотоксичность изониазида. Рифампицин является индуктором печеночных микросомальных ферментов, что повышает его активность, ускоряет метаболизм изониазида и повышает токсичность изониазида. Связь «доза-эффект» не является тесной (так называемый аллергический тип): возникновение поражения печени, вызванного противотуберкулезными препаратами, не находится в тесной зависимости от дозы препарата. Этот тип в основном обусловлен лекарственной аллергией и идиосинкразическими реакциями. Также сообщалось о поражении печени при применении малых доз изониазида, пиразинамида и рифампицина с эозинофильной инфильтрацией или образованием гранулемы в области конфлюэнты и долек, а также о внутрипеченочном холестазе, например, желчных эмболиях. Иммунологические исследования внутрипеченочного холестаза позволяют предположить, что лекарственный внутрипеченочный холестаз индуцируется иммунологическими механизмами. Активным фактором является лимфатический фактор, названный холестатическим фактором, который, как было подтверждено при биопсии печени, участвует в иммунном повреждении печени и может нарушать экскреторную структуру желчи, содержащую микрофиламенты. Большинство ученых считают, что поражение печени, вызванное п-аминосалицилатом натрия, имеет аллергическую природу, так как желтуха и поражение печени, вызванные п-аминосалицилатом натрия, часто следуют за высокой температурой и сыпью, и сопровождаются различными аллергическими реакциями, такими как аллергические легочные инфильтраты и артралгии, так как п-аминосалицилат натрия может связываться с белками-носителями и становиться антигеном, вызывая клеточный иммунный ответ, который повреждает печень. Рифампицин может вызывать несколько типов реакций гиперчувствительности. В большинстве случаев при периодическом приеме высоких доз в сыворотке крови обнаруживаются антитела к рифампицину с такими симптомами, как лекарственная сыпь, крапивница, эозинофилия и т.д. Реакции гиперчувствительности IV типа могут привести к повреждению клеток печени. Факторы риска тяжелого поражения печени противотуберкулезными препаратами включают пожилой возраст, алкоголизм, неправильное питание, генетические факторы, индивидуальные различия, иммунный статус, носительство вируса гепатита В и предшествующую историю заболеваний печени. У большинства пациентов, у которых развивается поражение печени, оно протекает бессимптомно, и отклонения от нормы выявляются только при проведении функциональных проб печени. У небольшого числа пациентов могут наблюдаться типичные признаки гепатита, такие как тошнота, отвращение к маслу, слабость, желтуха, увеличение печени и боль в области печени. Если легкое поражение печени вызвано противотуберкулезными препаратами, прием противотуберкулезных препаратов можно прекратить и добавить к лечению препараты, защищающие печень. Частота умеренного обратимого повышения аминотрансфераз составляет от 15% до 30%, когда противотуберкулезные препараты вызывают умеренное поражение печени, а прекращение приема препаратов может повысить устойчивость микобактерий. При тяжелом поражении печени, вызванном противотуберкулезными препаратами, необходимо своевременно прекратить прием противотуберкулезных препаратов, иначе это может привести к необратимому поражению печени. Если поражение печени сопровождается постоянной тошнотой, рвотой, слабостью и желтухой, препарат следует отменить. Если поражение печени сопровождается системными метаболическими реакциями, такими как лихорадка, сыпь, артрит и повышение уровня эозинофилов, вероятно, это аллергическое поражение печени и препарат следует немедленно отменить. Важно отметить, что нет однозначной связи между степенью повышения трансаминаз и тяжестью гепатотоксической реакции, и что незначительное поражение печени может быть первым проявлением серьезного поражения печени. Поэтому решение о прекращении противотуберкулезного лечения часто зависит от клинического опыта практикующего врача и клинической картины пациента. Если выявлен препарат, вызвавший поражение печени, его следует прекратить использовать. При необходимости необходимо скорректировать схему химиотерапии. Вместо них можно использовать противотуберкулезные препараты второго ряда с меньшей гепатотоксичностью, такие как хинолоны, парааминосалицилат натрия и бупропион. Далее следует провести поддерживающую терапию печени. Пациентам необходимо обеспечить постельный режим, глюкозу, витамины группы В, чистый белок, инозин и витамин К, переливание крови или плазмы для тех, кто склонен к кровотечениям. Обеспечить достаточное количество калорий, поддерживать водный, электролитный и кислотно-основной баланс, а также поддерживать стабильность внутренней среды. При высоких аминотрансферазах снижайте уровень фермента, давая калия магния ментилат, гепатицид, Кесслер, цилипрамин, бифенезин, глицин, восстановленный глутатион, стимулятор роста гепатоцитов и т.д. Профилактика также важна, поэтому перед началом лечения пациентов следует расспросить об истории гепатита и других заболеваниях, которые могут повлиять на функцию печени. Во время лечения следует регулярно проверять функцию печени, а у пациентов с высоким риском можно перепроверять функцию печени через одну-две недели, и по возможности использовать противотуберкулезные препараты, которые менее гепатотоксичны или в уменьшенной дозе. Некоторые исследования показали, что регулярное добавление гепатопротекторных препаратов может снизить частоту поражения печени у пациентов высокого риска. Кроме того, важно обеспечить разумный отдых и активно улучшать питание пациента. В заключение следует отметить, что пациенты с факторами риска должны получать раннее лечение с целью защиты печени и быть внимательными к развитию повреждения печени. Своевременное и эффективное лечение пациентов с лекарственным поражением печени может обеспечить успешное завершение ими курса противотуберкулезного лечения.