Прошлое химиотерапии злокачественных глиом Алкилированные противоопухолевые препараты всегда играли важную роль в лечении глиом. Использование азотистого иприта для лечения злокачественных опухолей ЦНС началось еще в 1960 г., однако в конце 1990-х годов частота ответов при лечении глиобластом также была неудовлетворительной и составляла всего 4,3% при применении схем химиотерапии на основе азотистого иприта. Другой большой класс алкилирующих агентов — нитрозомочевины — использовался в экспериментальной химиотерапии злокачественных глиом с конца 1970-х годов, и этот класс препаратов доминировал в схемах химиотерапии злокачественных глиом с 1980-х до начала 1990-х годов. Благодаря высокой липидной растворимости и неионной природе эти препараты хорошо преодолевают гематоэнцефалический барьер. Механизм их действия включает алкилирование ДНК, сшивание ДНК и карбамилирование ДНК. Среди них кармустин (BCNU) широко используется в качестве «эталонного» препарата для химиотерапии злокачественной глиомы, а его аналоги — CCNU, PCNU и ACNU — часто демонстрируются в клинических испытаниях, однако доказательств того, что три последних препарата более эффективны, чем первый, нет. К недостаткам этих препаратов относятся миелосупрессия, тошнота и рвота, а также печеночная и почечная токсичность, а BCNU, как выяснилось впоследствии, обладает серьезными долгосрочными побочными эффектами, такими как фиброз легких. Следует отметить, что применение нитрозомочевины в одной дозе не имеет большого значения для подавляющего большинства злокачественных опухолей, и почти все исследования показывают, что для достижения лучшего терапевтического результата нитрозомочевину следует сочетать с радиотерапией и другими препаратами. К другим алкилирующим агентам, применяемым при злокачественных глиомах, относится прокарбазин, который не имеет доказательств превосходства над BCNU, но используется в комбинации с алкилирующими агентами нитрозомочевины и другими цитотоксическими препаратами, поскольку он не обладает перекрестной устойчивостью к алкилирующим агентам нитрозомочевины. Уже в 1960-х годах в клинических испытаниях начали использоваться алкалоиды растительного происхождения, в первую очередь винкристин (VCR) и тенипозид (VM-26). Такие клинические испытания проводились в течение 1970-1980-х годов, и частота ответа на лечение составляла от 25 до 72%. Побочные эффекты VCR включают периферическую невропатию и кишечную непроходимость, но он не вызывает подавления костного мозга, поэтому его часто назначают совместно с нитрозомочевинами. В исследовании 1983 г. было показано, что трехлетняя выживаемость при глиобластоме, леченной комбинацией VCR и ACNU, составила 12,3%. Крупномасштабные клинические испытания, проведенные в начале 1990-х годов Европейской организацией по изучению терапии рака (EORTC), показали, что ни нитрозомочевинный алкилирующий агент CCNU в отдельности, ни комбинация VM-26 и CCNU существенно не увеличивали время выживания пациентов и время до рецидива. Время. Ранние антиметаболиты, использовавшиеся для химиотерапии злокачественных глиом, включали тегафур, 5-фторурацил (5-ФУ), цитарабин (Ара-С) и метотрексат (МТХ). Контрольное исследование показало, что у 34,2% пациентов в группе ACNU наблюдалось уменьшение объема опухоли более чем на 50% по сравнению с 41,2% в группе ACNU+тигафур, что достоверно не отличалось, что свидетельствует о том, что тигафур существенно не усиливает химиотерапевтический эффект ACNU. Ранее 5-ФУ использовался только в комбинации с алкилирующими агентами нитрозомочевины. Исследования показали, что комбинация BCNU и 5-FU не улучшает выживаемость при злокачественных глиомах по сравнению с одной BCNU. Ara-C в основном используется в комбинации с цисплатином при клиническом лечении злокачественных глиом, и некоторые исследования показали, что частота ответа выше при глиобластомах, впервые подвергшихся лечению. В недавнем исследовании для интраоперационного лечения глиомы был использован сополиэфир дендримеров, который играет роль в преодолении гематоэнцефалического барьера и предотвращении резистентности к MTX, а также является потенциальным адъювантом для лечения злокачественных глиомы. Аналоги антибиотиков, используемые для химиотерапии глиомы, включают блеомицин, стрептомицин и адриамицин. Исследования эффективности первых двух из них в отношении злокачественных глиом проводились в основном на животных, а данные клинических испытаний были более ограниченными. Клинические исследования последнего препарата начались в 1970-х годах, однако их было недостаточно для того, чтобы продемонстрировать окончательную эффективность.