Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из самых распространенных сердечных аритмий. Тромбоэмболические осложнения являются основной причиной смерти и инвалидности при МА, при этом инсульт является наиболее распространенной формой. Фибрилляция предсердий является независимым фактором риска инсульта, а наличие фибрилляции предсердий увеличивает риск инсульта в пять раз. Высокие показатели смертности, инвалидности и повторных инсультов, вызванных фибрилляцией предсердий, ложатся тяжелым экономическим бременем на пациентов и общество. Антикоагуляция играет важную роль в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий, а разумное применение антикоагулянтов может значительно снизить частоту ишемических инсультов. Традиционный антикоагуляционный препарат варфарин требует регулярного мониторинга показателей, связанных с коагуляцией, и корректировки дозы, а также взаимодействует с различными лекарствами и/или продуктами питания, что ограничивает его широкое клиническое применение.
Преимущества новых пероральных антикоагулянтов заключаются в быстром начале действия, предсказуемой эффективности и отсутствии необходимости рутинного мониторинга коагуляции и корректировки дозы. Среди них прямой ингибитор фактора Xa ривароксабан, одобренный в Китае для профилактики инсульта и системной эмболии, не связанной с ЦНС, у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
I. Механизм действия и фармакологические характеристики ривароксабана
Ингибиторы фактора Xa снижают выработку тромбина, но не влияют на активность уже выработанного тромбина и мало влияют на физиологический гемостаз.
Ривароксабан специфически и непосредственно ингибирует как свободный, так и связанный фактор Xa, блокируя выработку тромбина и препятствуя тромбообразованию; он быстро всасывается перорально, причем ривароксабан 15 мг и 20 мг принимается во время еды и практически полностью всасывается. 1/3 активного прототипа выводится почками, а 2/3 метаболизируется до неактивных метаболитов и выводится с калом и мочой. Ривароксабан может эффективно подавлять выработку тромбина в течение 24 часов.
Ривалоксабан подходит для людей и дозировка
Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с CHADS2R1 (с любым из следующих состояний: застойная сердечная недостаточность, гипертония, возраст старше 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе) и при отсутствии противопоказаний к антикоагуляции рекомендуется ривароксабан 20 мг, 1 раз в день. для пациентов с клиренсом креатинина (Ccr) 30-49 мл/мин рекомендуется 15 мг, 1 раз в день. для пациентов с пациентам с ККр 15-29 мл/мин антикоагуляционную терапию следует назначать с осторожностью и при необходимости 15 мг, 1 раз/сут.
Противопоказания
Ривароксабан противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ривароксабану или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток; активным кровотечением; печеночной недостаточностью с нарушениями коагуляции и риском кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по Чайлд-Пью; беременным и кормящим женщинам; Ккр <15 мл/мин; тромбоциты ниже 20 х 109/л.
IV. Оценка антикоагулянтной активности ривароксабана
Клинические испытания подтвердили, что антикоагулянтный эффект ривароксабана предсказуем, имеет широкое терапевтическое окно, не накапливается после многократного приема, имеет мало взаимодействий с лекарствами и пищей и не требует рутинного мониторинга показателей коагуляции. Однако значительное увеличение протромбинового времени (ПВ) у пациентов, принимающих ривароксабан, может указывать на повышенный риск кровотечения.
Хотя при приеме ривароксабана нет необходимости в рутинном мониторинге коагуляции, в исключительных обстоятельствах, таких как подозрение на передозировку, экстренная операция, серьезные кровотечения, необходимость проведения тромболизиса или подозрение на плохое соблюдение режима приема, антикоагулянтный эффект ривароксабана и риск кровотечения можно оценить путем измерения активности фактора Xa или чувствительности реагентов для определения PT, при этом следует указать время забора крови.
V. Данные исследований ривароксабана для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий
VI. Применение ривароксабана в особых обстоятельствах
(i) Во время операции
1. предоперационный период: пациентам, принимающим ривароксабан длительное время, рекомендуется прекратить прием ривароксабана на 24 часа после операции, если предлагается плановое хирургическое вмешательство.
Если требуется срочная операция, ривароксабан следует отменить по крайней мере на 12 ч (предпочтительно на 24 ч); если нет возможности подождать 12 ч после прекращения приема, можно проверить активность анти-Xa и взвесить риск кровотечения и необходимость срочной операции.
Прекращение приема препарата не требуется для процедур с низким риском кровотечения, таких как вскрытие абсцесса или простое удаление зуба (не более 3 зубов). Однако постарайтесь избегать инвазивных операций через 2-4 часа после приема ривароксабана.
2. послеоперационный период: после хирургического вмешательства (планового или экстренного) или инвазивных операций, если клиническая ситуация стабильна и гемостаз адекватен, прием ривароксабана может быть возобновлен через 8-12 часов после операции без необходимости промежуточного приема других антикоагулянтов.
3. осевая анестезия (спинальная и эпидуральная): антикоагуляция может повысить риск эпидуральной или субдуральной гематомы во время осевой анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции. Пациенты должны отходить от препарата не менее 24 часов, в противном случае осевая анестезия не рекомендуется и должна быть заменена общей анестезией. У пациентов, которым проводится инвазивная пункция (например, люмбальная пункция), введение ривароксабана необходимо отложить на 24 часа.
4. несъемные эпидуральные катетеры: Ривароксабан не рекомендуется пациентам с послеоперационными несъемными эпидуральными катетерами, которые подвержены риску эпидуральной или субдуральной гематомы при антикоагуляционной терапии.
(ii) Особые пациенты
1. пожилой возраст: пожилой возраст (старше 75 лет) является важным фактором риска как тромбоэмболии, так и кровотечения.
Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек рекомендуется 20 мг, 1 раз в день; для пожилых пациентов с Сср50 мл/мин рекомендуется 20 мг, 1 раз в день; для пожилых пациентов с Сср30-49 мл/мин рекомендуется 15 мг, 1 раз в день, при этом следует регулярно контролировать функцию почек.
Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте до 75 лет и весом ≤50 кг составляет 15 мг, 1 доза в день.
2. пациенты с высоким риском кровотечения: для пациентов с оценкой HAS-BLED R3 рекомендуемая доза составляет 15 мг, 1 раз в день.
3. почечная недостаточность.
Умеренная почечная недостаточность (Ccr50~80 мл/мин): доза 15 мг, 1 раз в день, рекомендуется ежегодный контроль функции почек.
Умеренная почечная недостаточность (Ccr30~49 мл/мин): доза 15 мг, 1 раз в день, рекомендуется проверять функцию почек каждые 6 месяцев.
Тяжелая почечная недостаточность: (Ccr15~29 мл/мин): применять ривароксабан с осторожностью, при необходимости рекомендуется доза 15 мг, 1 раз в день, проверка функции почек каждые 3 месяца.
Сср<15 мл/мин, ривароксабан не рекомендуется; тем, кто применял препарат, при ухудшении функции почек до Сср<15 мл/мин препарат следует отменить.
4. Нарушение функции печени: коррекция дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью А) не требуется.
Ривароксабан противопоказан пациентам с печеночной патологией с нарушениями коагуляции и высоким риском кровотечений, включая пациентов с циррозом (классификация Чайлд-Пью B и C).
5. пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий в сочетании с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ).
(1) Пациенты с фибрилляцией предсердий с эпизодами АКШ.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающие ривароксабан, должны быть отстранены от ривароксабана и получать двойную антитромбоцитарную терапию (DAPT) в случае развития АКС. Однако у пациентов с высоким риском кровотечения сначала следует назначить только аспирин, а через 24 часа после прекращения приема ривароксабана рассмотреть возможность проведения DAPT.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) тромболизис не рекомендуется, а прямой PCI настоятельно рекомендуется; однако, если тромболизис является единственным доступным методом лечения, через 24 ч после отмены ривароксабана следует назначить другие антикоагулянты: например, обычный гепарин (UFH), низкомолекулярный гепарин (LMWH) и сульфорафан натрия.
У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (NSTE-ACS) коронарная ангиография и вмешательство должны быть проведены как можно скорее после 24 часов после прекращения приема ривароксабана.
Для пациентов, готовящихся к PCI: рекомендуется трансрадиальный путь для снижения риска кровотечения в месте пункции; рекомендуется баллонная ангиопластика или голые металлические стенты (BMS), если они показаны или доступны, чтобы снизить необходимость (длительной) тройной терапии; интрапроцедурная внутривенная антикоагуляция может проводиться одновременно, рекомендуется бивалирудин, но ее следует прекратить сразу после процедуры; гликопротеин (GP) IIb/IIIa следует избегать, если это возможно. антагонисты; продолжительность послеоперационной двойной или тройной терапии должна быть сведена к минимуму.
Для пациентов с множественными поражениями рекомендуется шунтирование сердца, чтобы избежать длительной тройной терапии.
(2) Долгосрочное лечение СКВ в сочетании с фибрилляцией предсердий.
Для пациентов с неклапанным заболеванием в сочетании с ОКС, не перенесших PCI, можно выбрать однокомпонентные антитромбоцитарные средства, такие как клопидогрель в сочетании с варфарином. Если выполняется ПХО, то в зависимости от клинической ситуации рекомендуется тройная или двойная антитромботическая терапия (антитромбоцитарная в сочетании с антикоагуляцией). Продолжительность тройной терапии должна быть как можно короче [рекомендуется 1 месяц лечения после установки голого металлического стента; 3 месяца и до 6 месяцев для стентов с лекарственной элюминацией (DES)], если только у пациента нет высокого остаточного риска ишемических событий. После этого может быть рассмотрен вариант однокомпонентной антитромбоцитарной терапии в сочетании с терапией варфарином. В отношении ривароксабана отсутствуют данные исследований в этой области, однако ривароксабан можно сочетать с одним антитромбоцитарным препаратом.
(3) Стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС): для лечения вновь возникшей фибрилляции предсердий у пациентов с ИБС может быть назначена только антикоагуляция варфарином, а комбинированная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется. Ривароксабан может быть использован в качестве альтернативы варфарину.
6. кардиоверсия и/или радиочастотная абляция при неклапанной фибрилляции предсердий.
Исследование не выявило статистически значимой разницы в долгосрочной частоте возникновения инсульта и выживаемости между применением ривароксабана и варфарина у пациентов с кардиоверсией и радиочастотной абляцией.
7. неклапанная болезнь в сочетании с острым ишемическим инсультом.
(1) Острая фаза: для пациентов в течение 48 ч после приема ривароксабана не рекомендуется проводить тромболизис рекомбинантным активатором фибриногена тканевого типа (rt-PA) и может быть рассмотрена интервенционная терапия для реваскуляризации.
(2) Фаза восстановления: если инфаркт небольшой и нет риска вторичного внутричерепного кровоизлияния, терапия ривароксабаном может быть продолжена. Рекомендуется придерживаться принципа 1-3-6-12: терапию ривароксабаном можно проводить через 1 день после ТИА, через 3 дня после легкого инфаркта, через 6 дней после умеренного инфаркта и через 12 дней после тяжелого инфаркта.
(iii) Переход от одного антикоагулянта к другому
1. переход с варфарина на ривароксабан: сначала прекратите прием варфарина и тщательно контролируйте МНО. ривароксабан можно назначить немедленно, если МНО ≤2,0, в диапазоне от 2,0 до 2,5 ривароксабан можно назначить на следующий день, а при МНО >2,5 — постоянный мониторинг МНО.
2. переход с ривароксабана на варфарин: совмещайте оба препарата, принимайте варфарин утром (варфарин со стандартной дозы), принимайте ривароксабан в обед, проверяйте INR перед приемом следующей дозы ривароксабана, прекратите прием ривароксабана при INRR 2,0. Отрегулируйте дозу варфарина в соответствии с INR в течение первого месяца.
3. конверсия с внутривенными или подкожными антикоагулянтами: для тех, кто использует ЛВМГ и сульфорафан натрия, ривароксабан следует ввести при следующем введении антикоагулянтов; для внутривенного нормального гепарина ривароксабан можно ввести после прекращения приема; если ривароксабан переводится на инъекционные антикоагулянты, его следует начать при следующем введении ривароксабана.
(iv) Совместное назначение
1. сочетание ривароксабана с другими антикоагулянтами и антитромбоцитарными средствами повышает риск кровотечений. Его следует использовать с осторожностью после оценки соотношения пользы и риска. Ривароксабан можно сочетать с аспирином в низкой дозе (≤100 мг/сут). Сочетание ривароксабана с двойным антитромбоцитарным препаратом не рекомендуется.
2. сочетание ривароксабана с НПВС может повысить риск кровотечения.
VII. Побочные реакции на ривароксабан и принципы лечения
Основными побочными реакциями являются кровотечения. Тяжелые кровотечения проявляются в виде желудочно-кишечных кровотечений, саркоидозной гематурии и т.д.; угрожающие жизни кровотечения, такие как внутричерепное кровотечение и т.д. Ежегодная частота тяжелых кровотечений составляет <1%. Другие распространенные побочные реакции включают тошноту, повышение уровня ферментов печени, незначительные кровотечения (ринорея, кровоточивость десен, синяки, усиление менструации и т.д.).
1. профилактика: необходимо оценить риск кровотечения у пациента. При высоком риске кровотечения больше пользы может принести снижение риска инсульта. Корректируемые факторы риска кровотечения должны активно улучшаться, например, хороший контроль артериального давления, регулярная оценка функции почек, минимизация приема комбинированных препаратов (например, антитромбоцитарных средств и НПВС) и тщательный клинический мониторинг.
2. менеджмент.
В случае слабого или местного кровотечения сначала отложите или приостановите введение препарата и выполните местную компрессию для остановки кровотечения.
Отмените ривароксабан при сильном кровотечении; можно дать активированный уголь или промыть желудок. Местная компрессия, оценить необходимость хирургического вмешательства и провести регидратацию, переливание крови и поддерживающую гемодинамику терапию. При необходимости дайте концентрат протромбинового комплекса (PCC), свежезамороженную плазму (FFP), рекомбинантный фактор свертывания VIIa (rFⅦa).
Угрожающее жизни кровотечение: прекратить прием ривароксабана; по возможности провести хирургический гемостаз; провести регидратацию, переливание крови, гемодинамическую и другую поддерживающую терапию, активно проводить ПСС, ФФП и другие гемостатические процедуры.
3. Лечение передозировки лекарственных средств: В первую очередь необходимо обследовать пациента на предмет кровотечения. Для пациентов без кровотечения можно использовать активированный уголь или промывание желудка в течение короткого периода времени после приема препарата и контролировать соответствующие показатели коагуляции; при возникновении кровотечения обратитесь к разделу "Лечение кровотечений".
VIII. Долгосрочное ведение пациента
Пациентов следует наблюдать через 1 месяц после начала антикоагуляционной терапии ривароксабаном и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендуется наблюдение за пациентом в клинике специалиста по антикоагуляции.
IX. Современное состояние и перспективы ривароксабана в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
В настоящее время ривароксабан широко используется во всем мире для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после плановой артропластики тазобедренного и коленного суставов, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, а также для лечения ВТЭ и вторичной профилактики. Ривароксабан может упростить антикоагуляцию у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и улучшить клинический прогноз по сравнению с обычной антикоагуляционной терапией.