В нормальных условиях 60-90% энергии, необходимой сердечной мышце, поступает в результате бета-окисления свободных жирных кислот. Длинноцепочечные жирные кислоты поступают в митохондрии для бета-окисления с помощью карнитин-пропионилтрансфераз-1 и -2 (КПТ-1 и КПТ-2) с образованием ацетил-коэнзима А, который вступает в цикл трикарбоновых кислот для производства АТФ, обеспечивающего энергию. Остальные 10-40% энергии обеспечиваются углеводами, такими как глюкоза, лактат и пируват. Глюкоза подвергается гликолизу с образованием пирувата, лактат превращается в пируват под действием лактатдегидрогеназы (LDH) и, наконец, в ацетил-коэнзим А под действием пируватдегидрогеназы (PDH), который входит в цикл трикарбоновых кислот для получения энергии. С точки зрения потребления кислорода, бета-окисление жирных кислот является более кислородоемкой формой энергообеспечения, обеспечивая одну и ту же молекулу АТФ, окисление жирных кислот потребляет на 10% больше кислорода, чем окисление глюкозы. В нормальных условиях снабжение кислородом адекватно и не вызывает нарушения энергетического метаболизма миокарда. В митохондриях электроны, образующиеся в цикле трикарбоновых кислот, переносятся на кислород через комплекс дыхательной цепи, создавая электрохимический градиент через протон митохондриальной мембраны, который приводит в действие АТФ-синтазу, фосфорилирующую АДФ для получения АТФ. высокоэнергетическая фосфатная связь в АТФ связывается с креатином, образуя креатинфосфат. после того как АТФ высвобождает фосфат, он становится АДФ. креатинфосфат может диффундировать в миофибриллы, где он катализируется креатинкиназой Катализируемый креатинкиназой, АТФ вновь высвобождается и используется в качестве энергии для сокращения миокарда и диастолы. I. В нормальных условиях метаболизм жирных кислот и метаболизм глюкозы могут регулироваться друг другом. Усиленный окислительный метаболизм жирных кислот может подавлять окислительный метаболизм глюкозы: (1) лимонная кислота, образующаяся при окислении жирных кислот, может подавлять активность фосфофруктокиназы (PFK), и (2) усиленное окисление жирных кислот может повышать уровень ацетил-коэнзима А и восстановленного коэнзима I (NADH) и подавлять активность пируватдегидрогеназы (PDH), которая, в свою очередь, может подавлять ферменты глюкозы. И наоборот, повышение уровня глюкозы и лактата или повышение уровня инсулина может способствовать синтезу ацетил-коэнзима А и стимулировать выработку малонил-коэнзима А, тем самым подавляя окисление жирных кислот. Во-вторых, энергетический метаболизм ишемического миокарда При легкой ишемии не происходит значительных изменений в энергетике миокарда. При умеренной ишемии ускоряется гликолиз кардиомиоцитов, при этом усиливается окисление свободных жирных кислот и тормозится окислительное фосфорилирование глюкозы. При тяжелой ишемии окисление свободных жирных кислот и глюкозы подавлено, и небольшое количество АТФ, обеспечиваемое глюконеогенезом, становится единственным источником энергии для поддержания жизни миокарда. Поэтому при умеренной и тяжелой ишемии окислительное фосфорилирование глюкозы несовместимо с анаэробным гликолизом, а усиленное окисление свободных жирных кислот может усугубить гипоксию миокарда и внутриклеточный ацидоз, что может усугубить повреждение клеток миокарда или привести к их гибели. Энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности Основными патологическими изменениями при сердечной недостаточности являются ремоделирование миокарда и фиброз миокарда. Ремоделирование миокарда уменьшает количество капилляров на единицу массы миокарда и увеличивает расстояние рассеивания кислорода, что приводит к относительной гипоксии миокарда. Кроме того, активность АТФазы в миокарде может снижаться на 20-40% при сердечной недостаточности, что приводит к нарушению утилизации энергии в миокарде и снижению сократительной способности миокарда. На ранних стадиях сердечной недостаточности утилизация глюкозы увеличивается, в то время как утилизация свободных жирных кислот может оставаться неизменной или увеличиваться незначительно. При тяжелой сердечной недостаточности использование свободных жирных кислот значительно снижается. Также снижается утилизация глюкозы, поскольку при тяжелой сердечной недостаточности может наблюдаться инсулинорезистентность. При сердечной недостаточности также могут наблюдаться структурные нарушения в митохондриях, при этом нарушаются процессы окислительного фосфорилирования, снижается или уменьшается активность комплекса электрон-транспортной цепи и производство АТФ в митохондриях. При тяжелой сердечной недостаточности уровень АТФ в миокарде может быть снижен на 30-40%, а уровень креатинфосфата — на 30-70%, наряду со снижением функции транспортера креатина. Снижение количества высокоэнергетических фосфатных соединений и снижение активности креатинкиназной системы может привести к снижению транспорта энергии к миогенным волокнам и, в конечном итоге, к снижению сократительного резерва миокарда. Улучшение энергетического метаболизма миокарда может стать новой идеей в лечении сердечной недостаточности. 1. АПФ-I в настоящее время является краеугольным камнем в лечении сердечной недостаточности, и механизм его действия заключается в ингибировании ремоделирования миокарда путем подавления чрезмерной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с сердечной недостаточностью, тем самым блокируя патофизиологический процесс возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности. Однако, с точки зрения энергетического метаболизма, АПФ-I также может прямо или косвенно улучшать процесс энергетического метаболизма в миокарде, улучшать митохондриальную функцию кардиомиоцитов и повышать уровень высокоэнергетических фосфатных соединений в миокарде. 2. β-блокаторы являются одним из основных препаратов, используемых в лечении хронической сердечной недостаточности, которые могут не только улучшить клинические симптомы пациентов с сердечной недостаточностью, но и улучшить прогноз пациентов с сердечной недостаточностью и снизить уровень смертности от сердечной недостаточности. С точки зрения энергетического метаболизма, при сердечной недостаточности наблюдается повышение уровня свободных жирных кислот и отрицательная корреляция с соотношением креатинфосфокиназа/АТФ, что является признаком дефицита энергии в миокарде при сердечной недостаточности. бета-блокаторы могут снизить потребление кислорода миокардом. С другой стороны, они ингибируют катехоламин-опосредованный липолиз и высвобождение свободных жирных кислот, уменьшая окисление более потребляющих кислород жирных кислот и тем самым уменьшая гипоксию миокарда. β-блокаторы также снижают чувствительность к инсулину, увеличивают поглощение миокардом лактата и увеличивают использование миокардом глюкозы для энергетического метаболизма. β-блокаторы оказывают эти эффекты отчасти для улучшения миокардиального энергетический метаболизм. Эти эффекты бета-блокаторов могут в некоторой степени улучшить энергетический метаболизм миокарда. 3. при сердечной недостаточности, вызванной ишемией миокарда, поскольку окисление жирных кислот является более кислородоемким метаболическим процессом, в условиях гипоксии чрезмерное окисление жирных кислот может усугубить гипоксию миокарда и вызвать внутриклеточный ацидоз. Поэтому соответствующее ингибирование окисления жирных кислот, которое переключает большую часть энергообеспечения миокарда на менее кислородоемкое окисление глюкозы, может помочь облегчить ишемию миокарда, улучшить энергообеспечение миокарда и уменьшить внутриклеточный ацидоз. Триметазидин может оптимизировать энергетический метаболизм миокарда путем ингибирования бета-окисления жирных кислот. Такие исследования, как TRIMPOL-I и TRIMPOL-II, а также Кокрановское мета-исследование показали, что помимо повышения физической работоспособности при стабильной стенокардии, он также может улучшать функцию сердца у пациентов. В зарубежных и отечественных исследованиях также сообщалось, что применение обычной дозы триметазидина в течение одной недели перед PCI, а затем нагрузочной дозы триметазидина 60 мг за 30 минут до процедуры, значительно уменьшило интраоперационную стенокардию и интраоперационное ишемическое повреждение миокарда в группе триметазидина по сравнению с группой плацебо. Кроме того, значительно улучшилась сердечная функция после процедуры. Аналогичным триметазидину препаратом является ранолазин, который также может ингибировать бета-окисление жирных кислот и оптимизировать энергетический метаболизм миокарда. Другие препараты для улучшения энергетического метаболизма миокарда: (1) Левокарнитин: левокарнитин является необходимым кофактором для метаболизма жирных кислот и может помочь перенести накопленный ацетил коэнзим А в митохондрии, что может изменить энергетический метаболизм миокарда с преимущественно анаэробного гликолиза на преимущественно окисление жирных кислот и восстановить нормальный внутриклеточный энергетический метаболизм. В то же время левокарнитин может уменьшить накопление свободных жирных кислот и длинноцепочечных ацил липидов в кардиомиоцитах, уменьшая повреждение кардиомиоцитов. Левокарнитин подходит для лечения сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии. (2) Коэнзим Q10: Коэнзим Q10 действует как переносчик электронов и играет роль в процессе окислительного фосфорилирования митохондрий миокарда, участвуя в синтезе АТФ. (3) Креатинфосфат: основное функциональное вещество в метаболизме миокарда, экзогенно поставляемое для обеспечения энергией, действуя на многочисленные участки энергетического метаболизма миокарда (транспорт, хранение и распределение энергии). (4) Фосфат фруктозы (ФДФ): фосфат фруктозы является промежуточным продуктом гликолиза, обеспечивая реакционный субстрат для экзогенного гликолиза в различных гипоксических условиях и, в некоторой степени, увеличивая производство небольшого количества АТФ. (5) цАМФ-зависимые положительные инотропные препараты (циклофосфогликозид глюкозамин, милринон, добутамин и др.): эти препараты могут экзогенно обеспечивать АТФ, прямо или косвенно активировать ряд протеинкиназ, способствовать поступлению кальция внутрь и усиливать фосфорилирование. Эти препараты могут улучшить симптомы у пациентов с сердечной недостаточностью, но могут использоваться только в течение короткого периода времени. Было доказано, что длительное применение этих препаратов повышает смертность пациентов. (6) Ингибиторы карнитинпропионилтрансферазы-1 (КПП-1): Этмоксир и Метилпалмоксир относятся к этой группе препаратов, которые действуют путем ингибирования КПП-1 и уменьшают поступление свободных жирных кислот в митохондрии, тем самым снижая бета-окисление жирных кислот. (7) Традиционная китайская медицина: женьшень и астрагал. Гинзенозиды в инъекции Женьшень-Май могут улучшить энергетический метаболизм миокарда и увеличить сократимость миокарда путем ингибирования активности Na-K-АТФазы в мембране кардиомиоцитов. Mai Dong может стабилизировать мембраны кардиомиоцитов, уменьшить набухание митохондрий и высвобождение лактатдегидрогеназы и фосфокреатинкиназы, ускорить синтез белка для репликации ДНК в поврежденных кардиомиоцитах, облегчить восстановление повреждений и увеличить запасы энергии в ишемизированном миокарде. Также было доказано, что астрагал может улучшать энергетический метаболизм миокарда и, таким образом, использоваться в лечении сердечной недостаточности. При сердечной недостаточности наблюдается значительное нарушение энергетического метаболизма миокарда, поэтому модуляция энергетического метаболизма миокарда в зависимости от состояния пациента может стать новой мишенью для лечения сердечной недостаточности. В настоящее время доказано, что препараты, направленные на все аспекты энергетического метаболизма миокарда, эффективны для улучшения симптомов сердечной недостаточности, однако необходимо накопить доказательства того, могут ли другие препараты, кроме АПФ-I и бета-блокаторов, улучшающие метаболизм миокарда, улучшить прогноз пациентов.