Эндотелий является основным регулятором сосудистого напряжения, а эндотелиальная функция означает нормальную диастолическую реакцию кровеносных сосудов и поддержание кровотока посредством выработки вазоактивных веществ в ответ на эндотелий-зависимые стимулы. Основным проявлением эндотелиальной дисфункции является эндотелий-зависимая диастолическая дисфункция. Последние исследования процесса атеросклероза выявили дисфункцию эндотелия как инициирующий и способствующий фактор. Предотвращение или замедление развития эндотелиальной дисфункции на ранней стадии и обеспечение долгосрочной защиты эндотелия стали новыми горячими точками и направлениями исследований в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Переход от подхода, основанного на лечении, к подходу, основанному на профилактике, является новой медицинской концепцией, имеющей эпохальный статус, и мы стремимся найти безопасный и эффективный препарат для защиты эндотелия с широким спектром применения, чтобы замедлить развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Среди шести основных классов антигипертензивных препаратов первого ряда, имеющихся в продаже, АПФ лидируют по улучшению функции эндотелия. С 1996 года, когда Mancini GB et al[1] впервые подтвердили улучшение эндотелиальной дисфункции с помощью АПФ в клиническом исследовании, до последнего крупномасштабного клинического исследования (European Perindopril Study for the Reduction of Cardiac Events in Stable Coronary Artery Disease, EUROPA), которое полностью подтвердило значительное превосходство этого препарата над АРБ в защите эндотелиальной функции. За последнее десятилетие исследования взаимосвязи между АПФ и функцией эндотелия постепенно активизировались, и было выявлено несколько возможных механизмов, которые в дальнейшем будут использоваться в клинической практике. В данной статье мы рассматриваем десятилетний период исследований, обобщаем основные механизмы защиты эндотелия сосудов с помощью АПФ и изучаем их эффективность. (1) ACEI увеличивает экспрессию и активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) Исследования показали, что NO, вырабатываемый эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS), опосредует различные защитные эффекты сердечно-сосудистой системы. NO высвобождается при повышенном кровотоке (что приводит к усилению стресс-стимуляции эндотелия) и стимуляции брадикинином, гемолизином, ацетилхолином и рядом циркулирующих факторов. Xiao-Ping Yang et al. 1999 показали, что мыши с нокаутом eNOS-/- значительно меньше реагировали на лечение ACEI во время ишемии миокарда по сравнению с нормальными мышами, предполагая, что ACEI способствует вазодилатации, влияя на функцию eNOS и тем самым увеличивая производство NO. В исследовании, опубликованном H. Morawietz и др. в 2006 году, пациенты, которым проводилась операция шунтирования коронарной артерии, были разделены на две группы в зависимости от того, принимали они ранее АПФ или нет, и во время операции шунтирования коронарной артерии были взяты биопсии миокарда для измерения экспрессии мРНК eNOS в клетках. Выяснилось, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью экспрессия мРНК eNOS была значительно выше в группе, получавшей лечение АПФ, по сравнению с контрольной группой. Это напрямую свидетельствует о том, что ACEI может способствовать экспрессии и активности eNOS in vivo. (2) ACEI снижает деградацию брадикинина Брадикинин — это вазоактивное вещество, вырабатываемое из кининогена под действием кинин-рилизинг ферментов. In vivo брадикинин быстро разрушается (период полураспада менее 30 с), и из-за короткого периода полураспада принято считать, что он синтезируется в тканях и оказывает местное действие. В исследовании, опубликованном James V. Gainer et al[6] в 1999 году, были созданы тестовая и контрольная группы в популяции гипертоников и нормотензивных людей соответственно. Результаты в группах гипертоников и нормотензивных пациентов показали, что антагонист брадикинина значительно ослаблял антигипертензивный эффект ИАПФ. Это позволяет предположить, что часть антигипертензивного эффекта ACEI опосредуется брадикинином. Было показано, что ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) является наиболее важным из ферментов брадикинина и что он имеет высокое сродство к брадикинину и разрушает его. высвобождение и усиливают диастолическую функцию сосудистого эндотелия. (3) Несколько замечаний по (1) и (2) Оба эти пути действуют через NO, поэтому мы задаемся вопросом, являются ли они одним и тем же путем. То есть, способствует ли ACEI активности eNOS путем снижения деградации брадикинина, что приводит к увеличению высвобождения NO? Что касается первого пути, то ни одно исследование не изучало, может ли ACEI непосредственно вызывать повышение экспрессии eNOS у животных с дефицитом брадикинина. Что касается второго пути, то М. А. Хассан Талукдер и др. в исследовании, опубликованном в 2004 году [8], обнаружили, что брадикинин также вызывал расширение коронарных артерий у eNOS-дефицитных мышей eNOS-/-, но ингибиторы нейрональной синтазы монооксида углерода (nNOS) и ингибиторы гуанилатциклазы значительно ослабляли действие брадикинина у eNOS-/-мышей. Вазодилатирующий эффект брадикинина предполагает, что брадикинин защищает функцию эндотелия сосудов через множество путей. 2. ACEI ингибирует ангиотензин II (Ang II)-зависимый эндотелиальный окислительный стресс Одним из основных механизмов, посредством которых Ang II нарушает функцию эндотелия, является активация оксидазной системы NAD(P)H, которая вызывает образование супероксидных радикалов в эндотелиальных клетках и сосудистых гладкомышечных клетках. Эти супероксидные радикалы быстро реагируют с NO и способны непосредственно инактивировать NO и производить пероксинитрит. Кроме того, пероксинитрит и другие оксиданты способны окислять тетрагидробиоптерин, основной кофактор eNOS, нарушая путь выработки NO. Дезинтегрированная eNOS также усугубляет окислительный стресс в эндотелии, что приводит к инактивации DDAH, фермента, разрушающего ингибитор eNOS — ADMA. Этот порочный круг значительно нарушает NO-опосредованную функцию эндотелия. Очевидно, что ACEI, ингибируя АПФ, способен снизить выработку Ang II, что также разрывает эту цепь порочного цикла и защищает функцию эндотелия. В последние годы было высказано предположение, что увеличение соотношения брадикинина и ангиотензина II в качестве меры эффективности может привести к повышению активности сосудистой eNOS, что важно для профилактики сердечно-сосудистых событий. Исследования показали, что ACEI (периндоприл) может значительно увеличить соотношение брадикинин/Анг II в тканях сосудистой стенки и обеспечить защиту сосудов. 3. ACEI способствует выработке эндотелина (ET), сосудистого эндотелий-производного сократительного фактора, который является фактором, вызывающим повреждения, вырабатываемым организмом при ишемии и гипоксии, и повышенные уровни ET-1 часто обнаруживаются у гипертонических атеросклеротических пациентов. Еще в 1996 году было показано, что ACEI значительно снижает уровень ЭТ и облегчает эндотелиально-опосредованную диастолическую дисфункцию у нормальных людей или пациентов с диабетом. Механизм может заключаться в том, что ACEI снижает выработку Ang II, ингибитора ЭТ, и таким образом способствует выработке и высвобождению ЭТ. В последние годы в большинстве отечественных клинических исследований, изучающих связь между АПФ и функцией эндотелия сосудов, в качестве показателя эффективности использовался ЭТ. В 2008 году было проведено исследование с использованием беназеприла для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, и после 10 недель лечения уровень ЭТ у пациентов значительно снизился. В 2009 году было проведено исследование с использованием фозиноприла для лечения пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца, и после 8 месяцев лечения концентрация ЭТ-1 в сыворотке крови пациентов снизилась. После 8 месяцев лечения наблюдалось значительное снижение концентрации ЭТ-1 в сыворотке крови и значительное улучшение диастолического ответа эндотелия плечевой артерии, зависящего от давления. Эти исследования показывают, что ACEI может улучшить функцию эндотелия сосудов за счет снижения концентрации ЭТ. 4. ACEI способствует высвобождению эндотелий-производного гиперполяризующего фактора (EDHF) Несколько исследований последних лет одновременно продемонстрировали, что в присутствии NO и ингибирования простациклина эндотелиальные клетки могут поддерживать внутрисосудистый гомеостаз с помощью другого вещества — EDHF. EDHF используется как один из важнейших показателей функции эндотелия. Исследования показали, что вазодилатирующий эффект EDHF коррелирует с диаметром артерий и значительно сильнее в мелких артериях, чем в крупных. Предполагается, что EDHF может играть важную роль в регуляции органного кровотока и периферического сосудистого сопротивления. В экспериментах на животных, проведенных Kenichi Goto et al., мышам группы 1 давали ACEI (эналаприл), группы 2 — гидразинпиридазина гидрохлорид и гидрохлоротиазид, а также пустой контроль. Результаты показали, что гипотензивный эффект группы лечения 1 и группы лечения 2 был сопоставим, но мембранный потенциал, измеренный с помощью электрофизиологических экспериментов, показал, что EDHF-опосредованная гиперполяризация, инициированная ацетилхолином, была значительно сильнее в группе лечения 1, чем в группе лечения 2 и контрольной группе. Это позволяет предположить, что ACEI способствует высвобождению EDHF и защищает эндотелиальную функцию, и что этот эффект не зависит от гипотензивного эффекта. Механизм этого неясен, но в настоящее время установлено несколько интересных свойств EDHF. Эксперименты на животных [18] показали, что существуют значительные половые различия в компенсаторных регуляторных эффектах EDHF. У мышей с дефицитом eNOS и COX-1 (циклооксигеназы) наблюдались диастолические эффекты EDHF в мелких артериях: у самок EDHF полностью компенсировался и среднее артериальное давление животных не изменялось, в то время как у самцов компенсаторные результаты были неудовлетворительными, и у животных развивалась гипертензия. Аналогичные результаты были получены в более поздних исследованиях в брыжеечных и хвостовых артериях мышей и в генитальных артериях кроликов, что позволяет предположить наличие гендерных различий в эндотелий-опосредованной вазодилатации, при этом EDHF играет основную роль у самок, а NO — у самцов. Исследования на животных также показали, что действие EDHF уменьшается с возрастом, что позволяет предположить, что оно может быть связано с повреждением эндотелия и склонностью к гипертонии у пожилых людей. Модуляция ЭДГФ в зависимости от диаметра артерий, пола и возраста все еще находится в зачаточном состоянии и изучается в многочисленных исследованиях, а недавнее исследование, проведенное в 2009 году[20], предполагает возможность того, что S-нитрозотиолы могут быть загадочным ЭДГФ, но больше доказательств не хватает. Между тем, эксперименты с EDHF все еще находятся на стадии опытов на животных, и более глубокое изучение EDHF, как полагают, даст нам новое понимание защиты эндотелиальной функции. 5. ACEI способствует производству Ang-(1-7) Недавние исследования выявили новую ветвь системы RAA, ось ACE2-Ang-(1-7)-Mas, в которой Ang-(1-7) в основном производится путем гидролиза Ang I или Ang II под действием ACE2 (гомолог ACE) и деградирует под действием ACE до неактивного Ang-(1-5). В исследовании, опубликованном Mariana B.L et al [23] в 2007 году, было обнаружено, что AVE0991 (непептидный аналог Ang-(1-7)) значительно усиливает гипотензивный эффект внутриартериального брадикинина при кратковременном введении нормотензивным мышам, но этот брадикинин-опосредованный гипотензивный эффект AVE0991. Однако брадикинин-опосредованный гипотензивный эффект AVE0991 полностью блокировался ингибитором eNOS (L-NAME) или блокатором Мас-рецепторов (A-779), а эксперименты in vitro также показали, что в гипотензивном процессе AVE0991 участвует высвобождение NO. Можно предположить, что механизм действия Ang-(1-7)-промотированного брадикинина в снижении артериального давления и расслаблении сосудов включает специфическое связывание с Мас-рецепторами и eNOS-опосредованное высвобождение NO. ACEI ингибирует ACE, увеличивает концентрацию Ang I, основного сырья для производства Ang-(1-7), и способствует активности ACE2, который увеличивает производство Ang-(1-7), одновременно снижая производство Ang-(1-7) путем ингибирования. АПФ снижает деградацию Ang-(1-7), что в совокупности повышает уровень Ang-(1-7) и способствует его эндотелий-опосредованной вазодилатирующей функции. Исследования показали, что применение ACEI может увеличить количество Ang-(1-7) в 25-50 раз. Механизм, с помощью которого Ang-(1-7) регулируется в физиологических ситуациях, в настоящее время неясен, и дальнейшие исследования могут сделать его новой мишенью для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 6, ACEI против апоптоза эндотелиальных клеток, способствуют их регенерации (1) ACEI против апоптоза эндотелиальных клеток Эндотелиальные клетки каждые 3 месяца проходят цикл апоптоза и регенерации, как только этот баланс апоптоза и регенерации нарушается, целостность сосудистого эндотелия нарушается. Одно из подисследований EUROPA, исследование PERTINENT, изучало влияние лечения периндоприлом на апоптоз эндотелиальных клеток. Результаты показали, что лечение периндоприлом 8 мг/сут в течение 1 года снизило апоптоз эндотелия на 31% (p<0,05), что свидетельствует о значительном снижении аномально высокого уровня апоптоза эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца. Считается, что механизм заключается в том, что периндоприл подавляет выработку проапоптотического фактора AngII и фактора некроза опухоли TNF-α и повышает уровень антиапоптотического фактора брадикинина, восстанавливая баланс между уровнями AngII и BK. (2) ACEI увеличивает количество эндотелиальных прогениторных клеток (EPCs) и улучшает их функцию Эндотелиальные прогениторные клетки - это примитивные клетки, происходящие из костного мозга, и под действием физиологических или патологических факторов EPCs из костного мозга попадают в периферическую циркуляцию крови и при определенных условиях могут быть направлены на дифференцировку в зрелые эндотелиальные клетки. Было продемонстрировано, что 25% эндотелиальных клеток в новых кровеносных сосудах дифференцируются из EPCs, и что восстановление сосудов частично зависит от адгезии, агрегации, добавления стоимости и дифференциации эндотелиальных прогениторных клеток в крови в месте повреждения для формирования нового сосудистого эндотелия. Таким образом, EPC играют важную роль в восстановлении функции эндотелия, способствуя реэндотелизации и задерживая формирование атеросклероза. Кроме того, EPC способствуют выработке eNOS и улучшают функцию эндотелия в условиях ишемии. В исследовании EUROPA у пациентов с инфарктом миокарда, получавших периндоприл 8 мг/сут в течение 7-10 дней, наблюдалось значительное увеличение количества EPC, что свидетельствует о роли АПФ в стимулировании выработки EPC и регенерации эндотелиальных клеток. Напротив, в том же исследовании лечение ARB не привело к увеличению количества EPC. В целом, дисфункция эндотелия сосудов может быть важной причиной дисбаланса внутренней среды кровообращения, а механизм, посредством которого ACEI защищает функцию эндотелия сосудов, в основном проходит через шесть основных путей, упомянутых выше. В сложной внутренней среде отдельные пути не являются независимыми друг от друга, а влияют друг на друга. Например, брадикинин может влиять на высвобождение NO и также участвует в процессе действия Ang-(1-7); антиэндотелиальный апоптотический эффект также связан с регуляцией уровня Ang II и брадикинина. Искусственное деление на шесть путей предназначено только для облегчения понимания и обобщения. Стоит также отметить, что степень действия всех классов АПФ в улучшении функции эндотелия сосудов значительно различается. Исследования показали, что АПФ с высоким сродством оказывают более сильное действие, чем препараты с низким сродством, что позволяет предположить, что в качестве современного препарата выбора для улучшения функции эндотелия, различные препараты основного класса АПФ должны изучаться по-разному, а их новые показания и способы применения нуждаются в дальнейшем изучении. Можно предположить, что АПФ будут играть большую роль в защите функции эндотелия.