Иммунная тромбоцитопения
Адам Кукер и Дуглас Б. Кайнс
Кафедры медицины и патологии и лабораторной медицины, Пенсильванский университет, Филадельфия, штат Пенсильвания.
Ван Цянь Цзуо Вэньли Переводчик Вэй Сюдун Рецензент
Отделение гематологии, Онкологическая больница провинции Хэнань, Онкологическая больница провинции Хэнань, Филиал Онкологической больницы, Университет Чжэнчжоу, Китай Сюдун Вэй
Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся аутоиммунным разрушением тромбоцитов и нарушением их выработки. ИТП может возникать без явного пускового механизма (первичная ИТП) или вторично под влиянием ряда сопутствующих факторов (вторичная ИТП), и ее диагностика должна быть дифференцирована от других причин тромбоцитопении. Данный обзор посвящен первичной ИТП у взрослых — группе, для которой традиционной целью лечения было достижение уровня тромбоцитов на безопасном уровне ≥30 х 109/л или выше у большинства пациентов и минимизация возникновения осложнений, связанных с лечением. С появлением более хорошо переносимых и более эффективных препаратов традиционный подход к лечению был поставлен под сомнение. К ним относятся: ударные дозы дексаметазона, ритуксимаб и активаторы рецепторов протромбопоэтина. Последние исследования показывают, что агрессивное лечение на момент постановки диагноза может изменить естественное течение ИТП и указывают на важность учета качества выживания при разработке плана лечения.
Введение
Иммунные тромбоцитопении (ИТП) — это группа аутоиммунных нарушений кровообращения, вызванных гуморальным и клеточным иммуноопосредованным нарушением разрушения и выработки тромбоцитов. Недавно международная рабочая группа рекомендовала использовать ИТП для названия всех иммуноопосредованных тромбоцитопений, независимо от того, являются ли эти случаи клиническим проявлением другого заболевания, или вызваны лекарственными препаратами (вторичная ИТП), или не имеют явных предрасполагающих факторов (первичная ИТП). Эта международная рабочая группа также рекомендовала включать в диагноз количество тромбоцитов менее 100 х 109/л, а не 150 х 109/л. Этот порог был основан на данных наблюдений о том, что менее 10% здоровых людей со стабильными тромбоцитами 100-150 х 109/л прогрессировали до тяжелой, необъяснимой ИТП в течение следующих 10 лет. данный обзор посвящен взрослым с Данный обзор посвящен первичному ИТП у взрослых, но некоторые аспекты вторичного и педиатрического ИТП также будут включены в соответствующие разделы. Лечение ИТП при беременности обсуждается отдельно в этой статье (см. «Тромбоцитопения при беременности»).
Заболеваемость и демографические показатели
Предполагаемая заболеваемость ИТП у взрослых составляет приблизительно 1,6-3,9 на 100 000 в год, или 9,5-23,6 на 100 000 на основании диагностических кодов из Британского союзного реестра здравоохранения; эти цифры несколько ниже при выписке из больниц в США на основании Международной классификации болезней девятого пересмотра (МКБ-9). Однако фактическая распространенность ИТП и количество людей, нуждающихся в лечении, неясны, учитывая изменчивость диагностических критериев и диагностических кодов, а также возможность того, что некоторые пациенты остаются без лечения из-за маскировки заболевания.
Раньше считалось, что ИТП у взрослых — это очень тяжелое состояние для молодых женщин. Действительно, некоторые недавние исследования подтвердили более высокую заболеваемость у женщин детородного возраста, чем у мужчин той же возрастной группы, но, к удивлению, исследования также выявили более высокую заболеваемость в пожилом возрасте и отсутствие существенной разницы в заболеваемости между мужчинами и женщинами. Неясно, представляют ли эти данные эволюцию в эпидемиологии заболевания или изменение пути, используемого врачами для подтверждения диагноза ИТП.
Этиология
Основная причина выработки аутоантител неизвестна. Хотя описаны полиморфизмы восприимчивости к цитокинам и Fcg-рецепторам, наследование заболевания менее распространено. Увеличение количества цитокинов Th1/Th0, снижение количества супрессивных Т-регуляторных клеток и увеличение факторов активации В-клеток повышают вероятность выработки аутоантител в ответ на стимуляцию чужеродными антигенами. Молекулярно-миметические механизмы играют важную роль в образовании тромбоцитарных аутоантител, индуцированных вакцинами и некоторыми вирусными инфекциями. Например, аутоантитела были обнаружены у пациентов с ИТП, связанным с ВИЧ, вирусом гепатита С и инфекцией Helicobacter pylori. Эти антитела обычно представляют собой антигенные детерминанты, сгруппированные в гликопротеине IIIa, и могут перекрестно реагировать с тромбоцитами. Хотя остается спорным, как вырабатываются антитромбоцитарные аутоантитела и почему в случае инфекции H. pylori наблюдаются такие значительные различия в показателях ответа на лечение у пациентов из разных частей мира, этот молекулярный механизм поддерживает идею о том, что уменьшение или уничтожение микроорганизмов приводит к ремиссии у большинства пациентов с ИТП и что выработка аутоантител, обусловленная этим механизмом, может отличаться от иммуносупрессии или иммунных нарушений, связанных с вторичным ИТП. ИТП.
Патогенез
Сокращение продолжительности жизни тромбоцитов является результатом опосредованного аутоантителами клиренса тромбоцитов тканевыми макрофагами, который происходит практически у всех пациентов. Несколько линий доказательств, полученных в ходе кинетических исследований тромбоцитов, подтверждают роль иммуноопосредованного ингибирования выработки мегакариоцитов и тромбоцитов в развитии ИТП у многих пациентов. Эти исследования включают анализы in vitro плазмы/иммуноглобулина G или Т-клеток у пациентов с ИТП, приводящие к апоптозу и подавлению продукции мегакариоцитов, а также ответ пациентов с ИТП на тромбопоэтин (TRAs). У пациентов с ИТП, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, сообщалось о прямом аутоантитело-опосредованном лизисе тромбоцитов пероксисом. Антитромбоцитарные антитела обнаруживаются не у всех пациентов с ИТП, а ингибирование опосредованного антителами клиренса тромбоцитов и функции В-клеток фармакологическими или хирургическими средствами неэффективно у некоторых пациентов, что позволяет предположить наличие других патогенных механизмов, таких как опосредованный аутоантителами апоптоз, выход антигена, опосредованное Т-клетками разрушение тромбоцитов или подавление костного мозга.
Таблица 1. Распространенные причины неиммунной тромбоцитопении у взрослых
Псевдотромбоцитопения
Снижение выработки тромбоцитов
l Некоторые вирусные инфекции
l Миелосупрессивная терапия (например, химиотерапия, радиотерапия)
l Врожденная тромбоцитопения
l Алкоголизм
l Дефицит фолиевой кислоты или витамина B12
l Нарушения костного мозга (например, МДС, миелофиброз, лейкемия, другие злокачественные опухоли, поражающие костный мозг)
повышенное разрушение тромбоцитов
l некоторые лекарственные препараты (например, гепарин, хинин)
l аллоиммунная тромбоцитопения (например, посттрансплантационная пурпура)
l Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
l тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — гемолитико-уремический синдром
l операция шунтирования сердечно-легочной артерии
дилютивная тромбоцитопения
l задержка селезенки
l портальная гипертензия
l инфильтративная спленомегалия
МДС, миелодиспластический синдром
Диагноз
Диагноз первичного ИТП требует исключения ИТП, обусловленного неаутоиммунными факторами (Таблица 1) и вторичного ИТП (Рисунок 1). В частности, при оценке независимой тромбоцитопении необходимо учитывать врожденную тромбоцитопению. Дифференциация врожденной тромбоцитопении от ИТП может быть затруднена при недостатке информации о предыдущем уровне тромбоцитов у пациента и исследованиях членов семьи. В США на вторичный ИТП приходится около 20% всех пациентов с ИТП. В некоторых регионах, где инфекция эндемична, эта доля может быть выше (рис. 1). В Таблице 2 перечислены рекомендации недавней международной консенсус-конференции по первичной диагностике первичного ИТП. Эти рекомендации не учитывают региональные различия в реакции ИТП на антибиотикотерапию (например, низкие показатели реакции ИТП после эрадикации H. pylori в США) или экономическую эффективность скрининга случаев, не имеющих соответствующего анамнеза (например, тестирование всех пациентов на уровень иммуноглобулина). Эффективность специфического лечения ИТП является независимым и наиболее убедительным диагностическим критерием.
Рисунок 1. Пропорции различных типов ИТП, оцененные на основании клинического опыта авторов (из Cines et al, 2009. Использовано с разрешения) SLE — системная красная волчанка; APS — антифосфолипидный синдром; CVID — болезнь иммунодефицита с общей переменной; CLL — хронический лимфоцитарный лейкоз; APLS — аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; post-tx — после трансплантации. после трансплантации костного мозга или солидных органов.
Таблица 2. Рекомендации по первичной оценке взрослых пациентов с ИТП. (Адаптировано из Provan et al, 2010. Использовано с разрешения)
Базовая оценка
Тесты, которые могут быть полезны
Тесты с недоказанной или неопределенной пользой
Текущая история болезни
Гликопротеин-специфические антитела
Протромбин
Семейный анамнез
Антикардиолипиновые антитела
Ретикулоциты
Физикальное обследование
Антитиреоидные антитела и функция щитовидной железы
PaIgG
Полный анализ крови
Тест на беременность для женщин детородного возраста
Измерение продолжительности жизни тромбоцитов
Количество ретикулоцитов
Антиядерное антитело
Время кровотечения
Мазок периферической крови
Количественное определение микровирусов и CMV ПЦР
Сывороточный комплемент
Количественное определение иммуноглобулинов
Исследование костного мозга (при необходимости)
Группа крови (Rh)
Прямой тест на античеловеческий глобулин
Хеликобактер пилори
ВИЧ
HCV
HCV, вирус гепатита С; ПЦР, полимеразная цепная реакция; ЦМВ, цитомегаловирус; PaIgG, тромбоцит-ассоциированный иммуноглобулин G
Иногда бывает трудно отличить первичный ИТП от вторичного. У пациентов с клиническим диагнозом первичного ИТП часто обнаруживают антинуклеарные, антифосфолипидные или антитиреоидные антитела, или положительный результат на прямой антиэритроцитарный глобулин. Однако, за исключением пациентов с антителами к щитовидной железе, редко бывает, чтобы у пациента с первичным ИТП прогрессировало другое аутоиммунное заболевание с выраженными клиническими признаками.
Естественное течение заболевания
Проспективные исследования нелеченого ИТП у взрослых отсутствуют, поскольку пациенты с ИТП обычно обращаются с кровотечением, требующим вмешательства. Долгосрочный прогноз взрослых, получающих первоначальное лечение ежедневным пероральным преднизоном и внутривенным иммуноглобулином или анти-Rh(D) глобулином, трудно определить, и примерно от 5% до 40% пациентов не получают дополнительного лечения. Даже те пациенты, которые получают активное лечение в течение нескольких лет, имеют несколько благоприятный прогноз. В целом, частота ремиссии снижается с увеличением продолжительности заболевания. Поэтому Международная рабочая группа рекомендует разделить ИТП на подтипы в зависимости от течения заболевания, т.е. «вновь диагностированный ИТП» — для тех, у кого диагноз установлен менее чем через 3 месяца, «персистирующий» — для тех, у кого болезнь длится от 3 до 12 месяцев, и «хронический» — для тех, у кого болезнь длится более 3 месяцев. К «хронической форме» относятся те, у кого болезнь длится более 12 месяцев.
Лечение
Принципы лечения
Лечение ИТП должно быть индивидуальным. Традиционной целью лечения является достижение безопасного уровня тромбоцитов 30 х 109/л или выше у большинства людей с минимальной токсичностью лечения. Этот подход к лечению основан на трех предположениях: 1) количество тромбоцитов является надежным суррогатным маркером риска кровотечения; 2) медицинские вмешательства не могут изменить естественное течение первичного ИТП; и 3) кровотечение и лекарственная токсичность адекватно отражают бремя болезни и ее влияние на качество жизни. Каждая из этих гипотез будет подтверждена и обсуждена.
Количество тромбоцитов
Существуют доказательства того, что уровень тромбоцитов предсказывает тяжелые кровотечения у пациентов с ИТП. Например, при отсутствии сопутствующих других нарушений кровообращения, травм или операций вероятность внутричерепного кровотечения при уровне тромбоцитов выше 20 х 109/л крайне низка. Когда тромбоциты ниже 20-30 х 109/л, внутричерепное кровоизлияние является основной формой кровотечения.
С другой стороны, поддержание уровня тромбоцитов 30 х 109/л является скромным для некоторых пациентов. В недавно опубликованных рекомендациях Международной консенсусной группы говорится: «Факторы, играющие важную роль в принятии решений о вариантах лечения, включают степень кровотечения, сопутствующие заболевания с тенденцией к кровотечениям, сложность конкретных методов лечения, характер активности и образа жизни, а также толерантность к побочным эффектам терапевтических средств». Ряд потенциальных вмешательств, которые могут способствовать кровотечению, например, чрезмерный уход за пациентом, ожидания пациента и терапевтические препараты, не относящиеся к ИТП, могут создать риск кровотечения.» Пожилые пациенты и те, у кого в прошлом были кровотечения, подвержены большему риску.
Рельеф
Дрейф эпитопов В- и Т-антигенов с течением времени, приводящий к увеличению высокоаффинных антител, специфичных к тромбоцитам, дает обоснование для применения иммуносупрессии в качестве раннего вмешательства непосредственно в момент постановки диагноза. Недавние исследования с использованием этого подхода, по-видимому, опровергают мнение о том, что естественное течение ИТП у взрослых не изменяется (см. раздел ниже «Лечение пациентов первой линии при первом диагнозе»).
Качество жизни
В руководстве Международной консенсусной группы подчеркивается важность выбора пациента. Растет понимание того, что некоторые люди с ИТП страдают от усталости, страха перед кровотечением, ограничений в повседневной деятельности, невозможности участвовать в важных видах профессиональной деятельности и отдыха, а также низкого качества жизни. Рандомизированные контролируемые исследования взрослых с хроническим первичным ИТП пришли к выводу, что два недавно одобренных тромбопоэтина, ромиплостим и элтромбопаг (см. раздел о тромбопоэтинах ниже), могут улучшить качество жизни пациентов.
Кому необходимо лечение
Лечение обычно не рекомендуется, если тромбоциты выше 30 х 109/л и нет нарушений функции тромбоцитов или других нарушений свертываемости крови, хирургических операций, травм, сопутствующего применения антикоагулянтов или травмоопасного образа жизни. Международные консенсусные группы опубликовали рекомендации по целевым значениям тромбоцитов на момент операции у пациентов с ИТП (Таблица 3), хотя они в основном основаны на опыте, а не на формальных исследованиях, и лечение должно быть индивидуальным.
Таблица 3: Целевые значения количества тромбоцитов на момент операции у взрослых с ИТП
(Адаптировано из Provan et al, 2010. Использовано с разрешения) Эти рекомендации в основном основаны на экспертном мнении, а не на официальных исследованиях. В качестве дополнения к терапии, повышающей уровень тромбоцитов, антифибринолитические препараты могут использоваться при стоматологических процедурах для предотвращения кровотечения.
Хирургия
Рекомендуемое количество тромбоцитов
Профилактика зубов (выскабливание, глубокая чистка)
R20-30 x 109/л
Простое удаление зуба
R30×109/Л
Сложное удаление зуба
R50×109/Л
Региональная стоматологическая анестезия
R30×109/L
Малая хирургия
R50×109/L
Крупная хирургия
R80×109/L
Крупная нейрохирургия
R100×109/L
Лечение первой линии у первичных пациентов
У первичных пациентов кортикостероиды и внутривенный иммуноглобулин или анти-Rh(D) глобулин могут быть использованы для остановки кровотечения и повышения количества тромбоцитов выше 30-50 x 109/L (Таблица 4). Хотя эти препараты безопасны и хорошо переносятся, введение анти-Rh(D) глобулина редко приводило к тяжелому внутрисосудистому гемолизу, диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и острой почечной недостаточности, поэтому его следует избегать у пациентов с потенциальной склонностью к гемолизу или у пациентов с положительным прямым тестом на античеловеческий глобулин вследствие отсутствия терапии. Некоторые неконтролируемые исследования позволили предположить, что от одного до четырех циклов перорального дексаметазона в качестве начальной терапии могут повысить эффективность и продлить ремиссию без увеличения (без дополнительной) токсичности. В одном исследовании однократный курс дексаметазона 40 мг/день в течение 4 дней (эквивалент 400 мг/день преднизона) привел к устойчивой ремиссии у 50% взрослых при первом диагнозе. В другом исследовании 4 цикла дексаметазона, применяемого каждые 14 дней, привели к 86% эффективности, при этом 74% пациентов достигли медианы ремиссии в 8 месяцев при полной ремиссии. Нам необходимы рандомизированные контролируемые исследования для подтверждения превосходства более агрессивного лечения, проводимого во время терапии преднизоном. Другое недавнее исследование, в котором пациенты были рандомизированы к внутривенному введению анти-CD20 антитела (ритуксимаб) и дексаметазона в качестве начального лечения, показало более высокие показатели и продолжительность по сравнению с пациентами, получавшими только дексаметазон. Необходимо более длительное наблюдение и контролируемые исследования с использованием оптимальных режимов лечения, чтобы подтвердить, что применение этих усиленных вмешательств на начальном этапе является правильной философией лечения.
Таблица 4. Варианты лечения первой линии для взрослых с первичным ИТП (адаптировано из Provan et al, 2010. Использовано с разрешения)
Рекомендуемые стратегии лечения
Приблизительная эффективность лечения
Приблизительная продолжительность эффективности лечения
Токсичность
Продолжительность устойчивой эффективности
Кортикостероиды
Дексаметазон 40 мг/день х 4 дня каждые 2-4 недели в течение 1-4 циклов
Первоначально эффективен у 90% пациентов
От нескольких дней до нескольких недель
В зависимости от длительности применения: перепады настроения, увеличение веса, раздражительность, тревожность, бессонница, лицо Кушинга, спина буйвола, диабет, задержка жидкости, остеопороз, истончение кожи, облысение, гипертония, желудочно-кишечные расстройства и язвы, иммуносупрессия, психоз, катаракта, оппортунистические инфекции, надпочечниковая недостаточность; гипертония, тревожность. Снижение переносимости до той же дозы. Частота побочных реакций может быть снижена при использовании краткосрочной терапии.
Эффективность до 50%-80%, до 80% применяется в течение 3-6 циклов (при наблюдении в течение 2-5 лет)
Метилпреднизолон 30мг/кг/сут х 7д
До 95%
4,7 дня против 8,4 дня (высокая доза метилпреднизолона [HDMP] против преднизона)
У 23% пациентов количество тромбоцитов оставалось стабильным (>50 х 109/л) через 39 месяцев
Преднизон (Лонг) 0,5-2 мг/кг/день х 2-4 нед.
Первоначально эффективен у 70%-80% пациентов
От нескольких дней до нескольких недель
Все еще не определено: предполагаемая 10-летняя выживаемость без болезни 13%-15
Анти-Rh(D) иммуноглобулин
50-70ug/kg
Начальная эффективность аналогична IVIG (зависит от дозы)
4-5d
Общие: гемолитическая анемия (токсичность, ограничивающая дозу), лихорадка/холод
Редко: внутрисосудистый гемолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, почечная недостаточность, редко — смерть.
В основном длится 3-4 недели, но в некоторых случаях может длиться месяцами.
Внутривенный иммуноглобулин (IVIG)
0,4 г/кг/день х 5 дней или 1 г/кг/день х 1-2 дня
Первоначально эффективен у 80% пациентов; у половины достигается нормальный уровень тромбоцитов
Быстрый; в основном эффективен через 24 часа; типичный срок действия 2-4 дня
Головная боль: часто умеренная, но иногда сильная
Преходящая нейтропения, почечная недостаточность, асептический менингит, тромбоз, лихорадка, озноб, недомогание, тошнота, диарея, изменение артериального давления, тахикардия.
Препараты IVIG могут содержать небольшое количество IgA и иногда могут вызывать аллергические реакции у пациентов с недостатком IgA; можно использовать IVIG с удаленным IgA.
Обычно преходящие; количество тромбоцитов возвращается к уровню до лечения через 2-4 недели после лечения; в редких случаях может длиться несколько месяцев
Госпитализация и неотложное лечение
Пациентов с ИТП необходимо госпитализировать, если у них 1) висцеральное кровотечение или сильное кровотечение из кожи и слизистых, 2) количество тромбоцитов ниже 10 х 109/л с историей сильного кровотечения или плохой комплаентностью, 3) тромбоциты 10-20 х 109/л и текущее лечение не помогло (особенно тех, за кем ожидается сложное наблюдение). Большинство пациентов с ИТП можно лечить вне стационара. Для пациентов, которые не могут пройти спленэктомию и не имеют положительного прямого теста на античеловеческий глобулин, мы используем кортикостероиды в сочетании с внутривенным иммуноглобулином или анти-Rh(D) глобулином (у резус-положительных людей) для экстренного лечения, пока тромбоциты не превысят 30 х 109/л или не прекратится кровотечение. Переливание тромбоцитов часто используется в случаях угрожающих жизни тяжелых органных кровотечений или при подозрении на внутричерепное кровоизлияние. Для пациентов, не получивших первоначального лечения, может быть эффективным сочетание внутривенного иммуноглобулина и анти-Rh(D) глобулина, действующих на различные IgG-Fcg рецепторы, вместе с винкристином и метилпреднизолоном. Рекомбинантный фактор VIIa может быть опробован у очень небольшого числа пациентов, которые не реагируют на другие методы лечения и которым необходимо как можно скорее остановить кровотечение (например, при внутричерепном кровотечении). Мы используем е-аминокапроновую кислоту или транексамовую кислоту в качестве вспомогательного средства для контроля орального или носового кровотечения, местный тромбин и фибриновый клей для лечения удаления зуба, а также препараты прогестерона для лечения меноррагии. Также важно принимать общие меры по снижению риска кровотечений, например, прекратить прием лекарств, ослабляющих функцию тромбоцитов, и контролировать артериальное давление.
Лечение второй линии
Учитывая токсические эффекты длительного применения кортикостероидов, после того как лечение первой линии оказалось эффективным, количество стероидов следует сократить до минимума. Если в течение первого месяца лечения нет признаков улучшения или возникают тяжелые токсические реакции, связанные со стероидами (табл. 5), схему лечения следует изменить. У небольшого числа пациентов эффективны очень малые дозы кортикостероидов, и еще меньшее число пациентов можно лечить с помощью чередования дней. Даназол отдельно или в комбинации с азатиоприном, а также аминофеназон используются в качестве альтернативы стероидам. Однако для большинства пациентов варианты лечения включают спленэктомию, ритуксимаб или тромбопоэтин после неудачи терапии первой линии.
Спленэктомия
На протяжении десятилетий спленэктомия считалась стандартом лечения пациентов с ИТП, не реагирующих или не переносящих преднизон. У двух третей пациентов сохраняется стойкая длительная ремиссия, а остальные пациенты, достигшие частичной ремиссии, могут лечиться меньшим количеством спасительной терапии. Даже у небольшой части пациентов, которые изначально не отвечают на терапию спленэктомией, в конечном итоге можно поддерживать безопасный уровень тромбоцитов без необходимости проведения поддерживающей терапии. При выполнении операции опытным хирургом частота осложнений и смертность при трансперитонеальной спленэктомии низкая, а частота фатального сепсиса снижается, если впоследствии проводится рекомендованная программа вакцинации и назначаются антибиотики при ранних признаках системного лихорадочного заболевания. У пожилых пациентов эффективность лечения ниже, однако не существует надежного показателя, позволяющего предсказать эффективность лечения, за возможным исключением тромбоцитов, меченных индием, но и этот метод не получил широкого распространения. В последнее время растет интерес к поздним осложнениям спленэктомии, включая атеросклероз, легочную гипертензию и нарушение механизмов иммунного надзора. Несмотря на то, что спленэктомия в основном дает наибольшие шансы на ремиссию и является экономически эффективной, она редко рекомендуется терапевтами, и лишь немногие пациенты выбирают спленэктомию в качестве предпочтительного лечения второй линии.
Анти-CD-20 моноклональное антитело
Однократный курс ритуксимаба (375 мг/м2・w в течение 4 недель) приводит к полной ремиссии (определяемой здесь как количество тромбоцитов >150 x 109/L) в течение 1 года почти у 40% пациентов, у трети — в течение 2 лет, а у 15-20% пациентов полная ремиссия сохраняется в течение 5 лет. Количество тромбоцитов начинает повышаться в течение 1-2 недель после лечения, что свидетельствует об эффективном очищении тромбоцитарных аутоантител, но более длительный эффект наблюдается через несколько месяцев после лечения. Те пациенты, которые первоначально достигают полной ремиссии, сохраняют эффективность при рецидиве. Напротив, у пациентов с частичной ремиссией рецидив обычно наступает в течение года, и, как правило, при повторном лечении длительного эффекта не наблюдается. Небольшое неконтролируемое исследование показало, что меньшие дозы (100 мг в сутки в течение 4 недель) были одинаково эффективны, несмотря на более позднее начало действия. Серьезные побочные эффекты при инфузии встречаются редко, но может возникнуть респираторный дистресс. Ритуксимаб противопоказан пациентам с активным гепатитом В. Было обнаружено, что ритуксимаб вызывает стойкие нарушения в Т- и В-клетках и ухудшение реакции на гликолитические антигены вакцин, но клиническое значение этого результата неясно. Роль ритуксимаба у этих активно лечащихся пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией неясна. Необходимы дополнительные долгосрочные данные по безопасности для выявления и количественной оценки факторов риска развития этой прогрессирующей и смертельной токсичности. Другие анти-CD-20 антитела находятся в разработке или проходят клинические испытания.
Агонисты рецепторов тромбопоэтина
Два агониста рецепторов тромбопоэтина (TRA), ромиплостим и элтромбопаг, были одобрены для применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США у пациентов с ИТП, получавших кортикостероиды в качестве начальной терапии и все еще нуждающихся в лечении. В некоторых регионах мира их применение все еще ограничено пациентами, которым требуется лечение после спленэктомии.
Ромистатин представляет собой «полипептидом», состоящий из четырех одинаковых пептидов, которые специфически связываются с Fc-сегментом рецептора тромбопоэтина cMPL и активируют его, продлевая период полураспада. Препарат вводится подкожно один раз в неделю (1-10ug/kg). В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы 63 спленэктомированных пациента и 62 неспленэктомированных пациента получали исследуемый препарат в течение 6 месяцев. В заключительные 6-8 недель этого исследования 61% пациентов, получавших ромиплостим, и 38% пациентов в группе без спленэктомии и 38% пациентов в группе со спленэктомией достигли цели лечения — уровня тромбоцитов 50 x 109/л или выше в течение как минимум 6 недель, и облегчающая терапия не применялась. В отличие от этого, только 1 из 42 участников исследования в группе плацебо достиг этой цели. Многие пациенты, получавшие ломистатин, сократили или прекратили поддерживающую терапию кортикостероидами и улучшили качество жизни. В текущем неслепом расширенном исследовании у большинства пациентов, получавших ромиплостим, уровень тромбоцитов был более стабильным, причем некоторые из них получали ромиплостим в течение почти 5,5 лет.
Элтромбопта назначается перорально в дозе 25-75 мг/сут. Его необходимо принимать за 1 час до или через 2 часа после еды и не следует назначать в течение 4 часов после приема лекарств или продуктов, содержащих поливалентные катионы, таких как кислотоподавляющие средства, молочные продукты или добавки с микроэлементами. Начальная доза для пациентов из Юго-Восточной Азии должна быть снижена на 50% от обычной дозы. Корректировка дозы требуется в связи с ингибированием элтромбоптой резолвастатина или других переносчиков OATP1B1. Эффективность элтромбопты в клинических исследованиях была аналогична эффективности ромиплостима. В клинических испытаниях III фазы, длившихся 6 недель, 114 человек были рандомизированы на элтромбопту или плацебо. Примерно 59% пациентов в группе лечения и 16% пациентов в группе плацебо достигли цели лечения — количества тромбоцитов 50 x 109/л или более на 6-й неделе. Пациенты, получавшие элтромбопту, реже страдали кровотечениями или нуждались в восстановительной терапии и могли пройти меньший курс адъювантной терапии. Аналогичные результаты были получены в другом 6-месячном клиническом исследовании III фазы. В текущем неслепом расширенном исследовании сообщалось, что ответ на лечение сохранялся до 2 лет.
Ромипристин и этреофор в целом хорошо переносились. Повышение уровня миелоидного ретикулина наблюдалось у некоторых пациентов в течение первого 1 года лечения TRA. Однако отказ от лечения из-за миелопатических признаков встречается редко и в большинстве случаев является обратимым. Необходимы более длительные исследования для описания частоты встречаемости и естественного течения миелофиброза, связанного с TRA, а также для сравнения этих результатов с влиянием других лекарственных препаратов для лечения ИТП на гистологию костного мозга.
Клинические испытания показали, что почти у 10% пациентов, которые не продолжали принимать ромистатин или элтромбопту, тромбоциты снова упали ниже уровня, который был до начала лечения. Постепенное прекращение приема ТРА, усиленный мониторинг и раннее добавление других терапевтических средств для лечения ИТП могут избежать или уменьшить такую токсичность.
На сегодняшний день нет достоверных данных, подтверждающих, увеличивает ли ТРА частоту тромбоэмболических осложнений. Когда все исследования по ромиплостиму были проанализированы вместе, не было обнаружено существенной разницы в частоте тромбоэмболии между группами лечения и плацебо (8 и 10/100/год, соответственно). При комплексном анализе исследований лечения этрибоплатом пациентов с ИТП у 17 из 377 пациенто-лет, получавших этрибоплат, развились тромбоэмболические осложнения. Хотя в группе, получавшей плацебо, таких событий зарегистрировано не было, применение этого препарата было ограничено 26 пациенто-годами. Большинство тромбоэмболий, связанных с ТРА, возникали у пациентов с уже существующим атеросклерозом или факторами тромботического риска, у которых количество тромбоцитов было в основном нормальным или сниженным. Дополнительные исследования частоты тромбоэмболии, связанной с ТРА, и выявление потенциальных факторов риска были одобрены в ответ на недавние данные о том, что элтромбопта может повышать риск венозного тромбоза у пациентов с гепатитом С и, у некоторых пациентов, предрасположенность к тромбозу при ИТП.
До настоящего времени сообщалось, что риск лейкемии, связанный с лечением ТРА, был низким. В контролируемых исследованиях ромисетина и этреофора частота возникновения гематологических новообразований была низкой и одинаковой в группах лечения и плацебо. В исследовании пациентов с тромбоцитопенией, связанной с миелодиспластическим синдромом, ромиплостим вызвал преходящее и обратимое увеличение циркулирующих наивных клеток у небольшого числа людей, но частота лейкемической трансформации существенно не отличалась между группами лечения и плацебо.
Аномальные лабораторные тесты гепатобилиарной системы были обнаружены у 13% пациентов в группе, получавшей этрепипат, что указывает на необходимость регулярного контроля функции печени. В доклиническом исследовании у молодых грызунов, получавших элтромбопту в дозе, в несколько раз превышающей клиническую дозу для людей, наблюдалось образование катаракты. Пока факторы риска развития катаракты при клинически рекомендованной дозе элтромбопта не выяснены, необходимо регулярно проводить обследования глаз.
Лечение третьей линии
Несколько небольших неконтролируемых исследований показали эффективность нескольких иммуносупрессивных препаратов по отдельности или в комбинации; к ним относятся азатиоприн, циклофосфамид, мескалин, циклоспорин и другие (Таблица 5). Однако из-за плохого профиля безопасности эти препараты обычно используются только у пациентов, которые не отвечают или не подходят для терапии первого и второго ряда. Аналоги винкристина применяются редко, а трансплантация гемопоэтических стволовых клеток выбирается в редких случаях. Разрабатываются новые препараты, действующие на выработку антител, производство тромбоцитов или клиренс.
Таблица 5. Варианты лечения второй и третьей линии при ИТП у взрослых (адаптировано из Provan et al, 2010. Использовано с разрешения)
Рекомендуемые стратегии лечения
Приблизительная эффективность лечения
Приблизительная продолжительность эффективности лечения
Токсичность
Продолжительность устойчивой эффективности
Азатиоприн 1-2 мг/кг (максимальное количество: 150 мг/день)
До 2/3 пациентов; некоторые сообщения о 40%
Медленно; может потребоваться продолжение применения в течение 3-6 месяцев
Частота возникновения и обычно легкая: слабость, повышенная потливость, повышение трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекцией, панкреатит
Ремиссия сохраняется после прекращения лечения у 1/4 пациентов
Циклоспорин А 5 мг/кг/день x 6 дней, затем 2,5-3 мг/кг/день (уровень в крови контролируется на уровне 100-200 нг/мл).
Зависимость от дозы. До 50%-80% в небольшой пропорции
3-4 недели
У большинства пациентов в той или иной степени, умеренно, но преходяще могут наблюдаться: повышение креатинина крови, гипертензия, слабость, сенсорные нарушения, гиперплазия десен, миалгия, диспепсия, гирсутизм, тремор
Более половины больных, получающих эффективное лечение, нуждаются в поддержании ремиссии низкими дозами (не менее двух лет)
Циклофосфамид (1-2 мг/кг перорально ежедневно в течение не менее 16 недель) или внутривенно (0,3-1 г/м2 в виде 1-3 доз каждые 2-4 недели)
24%-85
1-16 недель
В основном легкие или умеренные: нейтропения, острый тромбоз глубоких вен, тошнота, рвота
До 50% устойчивой ремиссии
Даназол 200 мг 2-4 раза в день
67% полная или частичная ремиссия; некоторые сообщения о 40%
3-6 месяцев
Общие побочные эффекты: акне, волосатость лица, повышение уровня холестерина, аменорея, повышение уровня трансаминаз
46% устойчивая ремиссия в течение среднего периода 119±45 месяцев при средней продолжительности лечения даназолом 37 месяцев
Аминофенон 75-100 мг
50% эффективность
3 недели
Распространенные, но излечимые/обратимые: распирание живота, анорексия, тошнота, метгемоглобинурия, гемолитическая анемия у лиц с дефицитом G6PD
Стойкая ремиссия после окончания лечения у 2/3 пациентов с эффективным лечением
Микофенолат 100 мг дважды в день в течение не менее 3-4 недель
До 75%; полная ремиссия до 45%
4-6 недель
Незначительные и нечастые: головная боль (наиболее распространенная и ограничивающая дозу), боль в спине, распирание в животе, анорексия, тошнота
Только очень короткая продолжительность после прекращения лечения
Ритуксимаб 375 мг/м2/ж х 4 (более низкие дозы также могут быть эффективны)
60%; частота полной ремиссии 40%
1-8 недель
Низкая частота, часто легкая или умеренная, с лихорадкой/холодом, сыпью или зудом в горле при первоначальной инфузии.
Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (редко) бронхоспазм, аллергические реакции, эмболию легочной артерии, спазм почечных артерий, инфекцию, активность вируса гепатита С, приводящую к прогрессированию фульминантного гепатита Редко — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Устойчивая ремиссия у 15-20% лиц, эффективных в лечении, в течение >3-5 лет. Эффективные в лечении лица могут потребовать повторного лечения через несколько месяцев или лет
Спленэктомия
Эффективность 80%; почти 2/3 постоянно эффективны
1-24 дня
Кровотечение, перипанкреатическая гематома, поддиафрагмальный абсцесс, раневая инфекция, смерть, пневмококковая инфекция, лихорадка, тяжелый сепсис, тромбоз
Почти у 2/3 пациентов устойчивая ремиссия без последующего лечения в течение 5-10 лет
Агонисты рецепторов ТПО
Элтромбопаг 25-75 мг перорально ежедневно
Повышенный уровень тромбоцитов (количество тромбоцитов >50 x 109/л на 43 день исследования): 70% в группе с дозой 50 мг и 81% в группе с дозой 75 мг.
На 15-й день количество тромбоцитов увеличилось более чем у 80% пациентов, принимавших элтромбопаг в дозе 50 мг или 75 мг.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся по крайней мере у 20% пациентов: головная боль
Связанные с лечением серьезные нежелательные явления: у 13% наблюдалось повышение уровня миелоидного ретикулина, прерывание лечения, приведшее к дальнейшему снижению тромбоцитов, тромбоз, нарушения функции печени
Продолжение применения препарата до 1,5 лет
Агонисты рецепторов ТПО
Ромиплостим 1-10ug/kg еженедельная подкожная инъекция
Общая эффективность: группа без спленэктомии: 88%; группа со спленэктомией: 79%
1-4 недели (повышение до >50 х 109/л у пациентов с уровнем тромбоцитов <30 х 109/л)
Неблагоприятные эффекты как минимум у 20% пациентов: головная боль, усталость, кровотечение из носа, артралгия и ушибы (частота аналогична группе плацебо)
Связанные с лечением серьезные нежелательные явления: повышение ретикулина костного мозга, прерывание лечения, приводящее к дальнейшему снижению тромбоцитов, образование тромбов
Продолжение применения препарата в течение 4 лет
Группа винкристина: общая доза винкристина 6 мг (1-2 мг еженедельная инфузия); общая доза винкристина 30 мг (10 мг еженедельная инфузия), у некоторых пациентов может вводиться либо винкристин, либо винкристин
Широко варьируется, преходящая эффективность достигается в 10%-75% случаев
5-7 дней
Нейропатия, особенно у пожилых людей при многократном применении; нейтропения, лихорадка, воспаление места инфузии/тромбофлебит
У 6 из 9 пациентов количество тромбоцитов нормализовалось через 3-36 месяцев (в среднем 10 месяцев) длительного лечения
Резюме и направления будущих исследований
ИТП представляет собой группу иммуноопосредованных аномальных тромбоцитопенических синдромов, но с различным патогенезом, естественным течением, осложнениями и ответом на лечение. По мере углубления понимания патогенеза заболевания термин «первичная ИТП» стал применяться лишь к меньшей части пациентов, основная причина которых неизвестна, а патогенетические пути не выяснены. Роль тромбоцитопении остается неопределенной и не поддается клиническому мониторингу, но у большинства пациентов ТРА могут контролировать антитело-опосредованный клиренс тромбоцитов. Существует возможность скрининга и клонирования аутоантител с помощью высокоэффективных инструментов для идентификации их антигенных эпитопов и поиска внешних антигенов, предрасполагающих к образованию антител к тромбоцитам, с целью изучения рациональных терапевтических подходов. Выявление клонов В- и Т-клеток, играющих роль в развитии заболевания, может улучшить лекарственный мониторинг и привести к расширению спектра вариантов лечения.
Терапевтический подход к ИТП продолжает развиваться. В отсутствие маркеров риска кровотечений, патогенеза и эффективного лечения количество тромбоцитов, хотя и менее точное, может быть использовано в качестве альтернативного маркера. В отчете МРГ говорится, что у пациентов с рецидивирующим ИТП «все еще может наблюдаться спонтанная ремиссия и что по возможности следует отложить проведение сильной терапии». Однако эта рекомендация была опровергнута исследованиями, в которых высокие показатели полной ремиссии были достигнуты при раннем назначении сильной терапии, хотя долгосрочные преимущества и токсичность такого лечения еще предстоит определить в контролируемых исследованиях с длительным наблюдением.
Лечение второй линии, предполагающее наличие кровотечения и снижение тромбоцитов до 30 х 109/л, основано на применении преднизона с последующей спленэктомией, что является экономически эффективным и позволяет избежать смертей, связанных с кровотечением. Однако токсичность кортикостероидов и долгосрочные последствия спленэктомии влияют на выбор пациентов и врачей, и этот подход связан со снижением качества жизни у пациентов, не получающих лечения. Ритуксимаб имеет относительно слабые побочные эффекты, но влияние многоцикловой иммуносупрессивной терапии не было оценено на большом количестве пациентов или после последующего наблюдения и сравнения со спленэктомией. ТРА предлагают многообещающий новый вариант лечения, который бросает вызов важности поддерживающей терапии и стоимости, но долгосрочные исследования безопасности все еще необходимы. В разработке находятся новые препараты, действующие на выработку антител, образование и клиренс тромбоцитов. За последние годы наше понимание и лечение ИТП значительно улучшилось и будет продолжаться.
Публичное заявление
Публичное заявление о конфликте интересов: и GlaxoSmithKline, и Amgen используют DBC в качестве эталона. Препараты, не одобренные для применения: только внутривенный гаммаглобулин, анти-Rh(D) глобулин, ромиплостим и элтромбопта одобрены для применения в лечении ИТП. Все остальные препараты, обсуждаемые в этой статье для лечения ИТП, предназначены для нетрадиционного использования.
Переписка
Адам Кукер, доктор медицины, МС, Больница Пенсильванского университета, 3 Dulles, 3400 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104; TEL: (215) 615-8015; FAX: (215) 615 -6599; E-mail: [email protected]