Аннотация: Венозная тромбоэмболическая болезнь, главным образом тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, является важным осложнением периоперационного периода и серьезно влияет на исход операции. Вопросы диагностики и лечения периоперационной венозной тромбоэмболии, включая диагностическую ценность и рациональное применение D-димера и цветного ультразвука, выбор антикоагулянтных препаратов, сроки и длительность их приема, показания к имплантации фильтра и тромболитической терапии, вызывают много споров. Все большее количество доказательных медицинских данных постоянно пересматривает прежние стратегии диагностики и лечения и обновляет взгляды клиницистов на диагностику и лечение. Важную роль в управлении периоперационной тромбоэмболической болезнью играют рекомендации Американской коллегии врачей грудной клетки (ACCP). К периоперационным венозным тромбоэмболическим заболеваниям в основном относятся тромбоз глубоких вен (ТГВ) и эмболия легочной артерии (ТЭЛА) нижних конечностей, которые в совокупности известны как венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Заболеваемость ВТЭ высока, и риск ее возникновения достаточно велик. В настоящее время ежегодная заболеваемость ВТЭ в США составляет не менее 0,1% у взрослых, а у людей старше 80 лет достигает 0,5%, при этом ежегодно регистрируется >2 млн. новых случаев ВТЭ; по оценкам, ежегодно в США от ПЭ умирает 20 тыс. человек, из которых 11% умирают в течение 1 ч после начала заболевания [1]. Хотя точных эпидемиологических данных о частоте периоперационных ВТЭ в Китае нет, последние сообщения из разных областей показали, что частота их возникновения растет с каждым годом [2-3]. Гиперкоагуляция, застой кровотока и повреждение стенки вены — три составляющие венозного тромбоза, и из-за наложения этих трех составляющих частота ВТЭ в периоперационном периоде значительно выше. В связи с различными особенностями заболевания и хирургических методов вероятность возникновения послеоперационной ВТЭ выше у пациентов ортопедических, акушерско-гинекологических, общехирургических, урологических и других отделений. Пиковое время развития периоперационной ВТЭ — в течение 1 недели после операции. 1.1 Диагностика периоперационной ВТЭ 1.1 Диагностическое значение D-димера D-димер является наиболее важным лабораторным показателем в диагностике ВТЭ, и его значение выражается главным образом в том, что ВТЭ можно исключить, если его уровень не повышен. D-димер — это специфический белок плазмы, образующийся под действием фибринолитических ферментов после растворения сшитого фибрина. Уровень D-димера повышается при острых событиях, связанных с ВТЭ, что делает D-димер чувствительным тестом для выявления недавнего ТГВ или ПЭ. Другие состояния, включая бактериемию, беременность, хирургические вмешательства и злокачественные опухоли, также могут приводить к повышению уровня D-димера, что делает D-димер чувствительным, но менее специфичным показателем для диагностики ВТЭ. Все пациенты с подозрением на ТГВ должны быть протестированы на наличие D-димера, причем обычно используются два метода: латексная агглютинация и ИФА, причем ИФА дает результаты с более высокой специфичностью. Отрицательная прогностическая ценность D-димера <0,5 мг/л (ИФА) достигает 95% [4]. 1.2 Диагностика ТГВ Диагностика ТГВ в основном основана на ультразвуковом исследовании. Компрессионное ультразвуковое исследование (КУС) является широко распространенным неинвазивным методом диагностики пациентов с подозрением на ТГВ. Его чувствительность составляет 97%, а специфичность - 98% для диагностики проксимального ТГВ. Однако при CUS исследуются только вены в паху и N-образной ямке, а чувствительность и специфичность для диагностики дистального ТГВ нижних конечностей ниже. При полном компрессионном ультразвуковом исследовании (CCUS) с помощью компрессионного ультразвука (2 см/этап) выявляются непрерывные бедренная, N-образная и икроножная вены, и точность CCUS в диагностике дистального ТГВ значительно повышается [5]. В свое время глубокая венография нижних конечностей была золотым стандартом диагностики ТГВ, но постепенно она была вытеснена ультрасонографией из-за таких ее недостатков, как инвазивность и рентгеновское излучение. 1.3 Диагностика ПЭ Диагностика ПЭ в основном основывается на многослойной спиральной компьютерной томографии, а легочная артериография является золотым стандартом диагностики ПЭ, но она все реже используется из-за своей инвазивности, и важным методом исследования остается вентиляционно-перфузионное сканирование. Мультисрезовая спиральная компьютерная томография - новый метод диагностики ПЭ, обладающий такими преимуществами, как быстрота, неинвазивность и точность. Короткое время визуализации, тонкослойное сканирование, обширное покрытие и хорошее качество постобработки изображений значительно улучшили диагностику тромбоэмболии легочной артерии. Многосрезовая КТ-ангиография позволяет четко отображать сегментарные легочные артерии и большинство субсегментарных легочных артерий, а частота отображения субсегментарных ПЭ достигает 94%, из которых частота отображения ветвей 5 и 6 классов составляет 74% и 35% соответственно. Легочная артериография является золотым стандартом диагностики ПЭ, поскольку при ней меньше ложноположительных результатов и меньше вероятность пропусков; однако, поскольку это инвазивное исследование, более дорогое и имеющее больше осложнений, его использование в клинической практике снижается. В настоящее время он используется в основном у лиц с высоким подозрением на ПЭ, у которых не удается установить диагноз с помощью неинвазивных тестов, или при проведении механического тромболизиса легочной артерии. Вентиляционно-перфузионное сканирование легких в прошлом было предпочтительным неинвазивным методом диагностики тромбоэмболии легочной артерии, обладающим высокой специфичностью и чувствительностью, но оно не так интуитивно, как спиральная КТ, отображает конкретный участок эмболии и морфологию, и эти два метода могут еще больше улучшить диагностику, дополняя друг друга [6]. 1.4 Стратегия диагностики ВТЭ В 9-м издании руководства Американской коллегии врачей грудной клетки (ACCP) рекомендуется следующая оптимальная диагностическая стратегия: (1) Для пациентов с подозрением на впервые возникший ТГВ нижних конечностей рекомендуется использовать клиническую оценку преддиагностической вероятности ТГВ (балльная система Well's), а не одно и то же обследование у всех пациентов (уровень 2В). (2) У пациентов с низкой предварительной вероятностью ТГВ первой нижней конечности рекомендуется проводить исследование уровня D-димера или КУС проксимального отдела, а не диагностическое исследование (уровень 1В), ангиографию (уровень 1В) и КУС (уровень 2В). (3) Высокочувствительное исследование уровня D-димера, проксимальное КУС или КУС рекомендуется для пациентов с промежуточной предварительной вероятностью первого ТГВ (уровень 1B). (4) Для пациентов с высокой предварительной вероятностью первого ТГВ рекомендуется проведение КУС или КУС (уровень 1В) [7]. В диагностике первого ТГВ предпочтение отдается сочетанию оценки вероятности ТГВ, определения D-димера и ультрасонографии. 2 Профилактика периоперационных ТЭЛА 2.1 Средства профилактики ТЭЛА Важной частью лечения периоперационных ТЭЛА является профилактика, которая более значима, чем любое лечение. Профилактика ТЭЛА включает в себя в основном механические антитромботические устройства и антикоагулянты. 2.1.1 Механические антитромботические устройства, включая компрессионные чулки, устройства периодического надувания и компрессии, насосы для плантарных вен, позволяют увеличить венозный кровоток в нижних конечностях и уменьшить стаз венозной крови, тем самым предотвращая возникновение периоперационной ВТЭ. Преимуществом механических антикоагуляционных устройств является предотвращение тромбообразования без увеличения риска кровотечения, а недостатками - их непригодность при травмах и операциях на нижних конечностях, низкая комплаентность пациентов и ограниченное клиническое применение. 2.1.2 Антикоагулянты Антикоагулянты по способу введения делятся на парентеральные и энтеральные. К парентеральным препаратам относятся обычный гепарин, низкомолекулярный гепарин, анти-Ха-фактор (сульфадиазепоксид натрия) и ингибитор тромбина (фактора IIa) (аргатробан). Гепарин в основном связывается с ATIII и, таким образом, действует как антикоагулянт, преимуществами которого являются быстрое начало действия, простота контроля и противодействия, а недостатком - значительно повышенный риск кровотечения после применения гепарина. Низкомолекулярный гепарин действует в основном за счет ингибирования фактора Xa, в то время как ингибирование фактора IIa выражено слабее, поэтому риск кровотечения значительно снижается. Общим недостатком как обычного, так и низкомолекулярного гепарина является то, что они вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ). Фондапаринукс натрия - первый в мире непрямой ингибитор фактора Xa, преимущества которого заключаются в быстром начале действия, длительном приеме (один раз в сутки) и отсутствии ГИТ. Аргатробан - ингибитор тромбина, обратимо связывающийся с активным участком тромбина и оказывающий антикоагулянтный эффект. К антикоагулянтам, назначаемым энтерально, относится классический антагонист витамина К (VKA) варфарин, который препятствует свертыванию крови путем вмешательства в печеночный синтез витамин К-зависимых факторов свертывания II, VIII, IX и X. Недостатком варфарина является то, что он имеет узкое терапевтическое окно и склонен к кровотечениям. Новыми антикоагулянтами, вводимыми энтерально, являются прямые ингибиторы фактора Xa, такие как ривароксабан, и ингибиторы тромбина, такие как дабигатран. Ривароксабан, не требующий мониторинга коагуляции и коррекции дозы во время приема, обладает антикоагулянтным действием, аналогичным действию варфарина, но при этом значительно снижает риск кровотечений. Дабигатран непосредственно ингибирует свободный и связанный с тромбом тромбин, блокируя тем самым катализ превращения фибриногена в фибрин, и его эффективность при ВТЭ не уступает эффективности эноксапарина [8]. 2.2 Стратегии профилактики ВТЭ 9-е издание руководства ACCP рекомендует следующие методы профилактики ВТЭ в неортопедической хирургии: (1) Если риск ВТЭ очень низкий (частота возникновения <0,5%; см. балльную систему Rogers или Caprini), то не рекомендуется проводить специфическую фармакологическую (класс 1В) или механическую (класс 2С) антитромботическую профилактику, за исключением раннего перемещения пациента в постели. (2) Механическая антикоагуляционная профилактика (предпочтительно с использованием устройства для периодической пневматической компрессии) рекомендуется при низком риске ВТЭ (частота встречаемости от 0,5 до 1,5%) (класс 2С). (3) При умеренном риске ВТЭ (от 1,5 до 3,0%) и отсутствии риска кровотечения рекомендуется использовать низкомолекулярный гепарин (класс 2В), низкодозированный нормальный гепарин (класс 2В) или устройства для периодической пневматической компрессии (класс 2С). (4) При высоком риске ВТЭ (частота встречаемости 3%-6%) и отсутствии риска большого кровотечения рекомендуется фармакологическая антикоагуляционная профилактика, например, низкомолекулярным гепарином (класс 1В) или низкодозированным нормальным гепарином (класс 1В), а также механическая антикоагуляционная профилактика (класс 2С). (5) Продленная послеоперационная антикоагуляционная профилактика низкомолекулярным гепарином (до 4 недель после операции) рекомендуется пациентам с высоким риском ВТЭ, которым предстоит операция по удалению опухолей брюшной полости или малого таза (класс 1В). (6) Механическая антитромботическая профилактика (предпочтение отдается устройствам для прерывистого нагнетания воздуха) рекомендуется пациентам с умеренным и высоким риском развития ВТЭ с риском кровотечения или крайне тяжелых последствий кровотечения; фармакологическая антикоагулянтная профилактика должна включаться только после снижения риска кровотечения до низкого уровня (уровень 2С). (7) Применение фильтров нижней полой вены в качестве первичной профилактики не рекомендуется для пациентов с любым уровнем риска (уровень 2С) [9]. 3 Лечение периоперационной ВТЭ Лечение ВТЭ в основном состоит из антикоагуляции и тромболизиса, а имплантация фильтров ограничена некоторыми пациентами с хирургическими показаниями. Некоторые другие методы лечения включают механический тромболизис, тромбэктомию и тромбэктомию, которые могут еще больше улучшить терапевтический эффект при применении у соответствующих пациентов. 3.1 Антикоагуляция при ВТЭ Антикоагуляция является краеугольным камнем лечения ВТЭ и должна проводиться всем пациентам, не имеющим противопоказаний к лечению. В настоящее время в Китае более принятой программой является парентеральное введение антикоагулянтов, таких как низкомолекулярный гепарин или сульфадоксин-гепаран декарбоксилат натрия, на ранних стадиях после установления диагноза ВТЭ, а затем постепенный переход на антикоагулянты, вводимые энтерально, обычно используется варфарин. Ривароксабан может использоваться в качестве длительного перорального антикоагулянта у лиц, имеющих противопоказания к применению варфарина. 9-е издание руководства ACCP рекомендует интенсивность антикоагуляции, выбор антикоагулянтных препаратов и продолжительность лечения для пациентов с различными состояниями ВТЭ: (1) Для пациентов с острым ТГВ или ПЭ в качестве начальной антикоагуляционной терапии рекомендуется парентеральный антикоагулянт (класс 1В) или ривароксабан; низкомолекулярный гепарин или сульфадоксин-натрий, которые превосходят внутривенную (класс 2С) или подкожную (класс 2В) терапию обычным гепарином, рекомендуется Ранняя пероральная терапия VKA (например, в день применения парентерального антикоагулянта) и продолжение парентеральной антикоагуляции в течение минимум 5 дней, пока INR не будет 2,0 или выше в течение не менее 24 ч. (2) Для пациентов с проксимальным ТГВ или ПЭ антикоагуляцию рекомендуется продолжать в течение 3 месяцев (класс 1B). (3) Для пациентов с первым проксимальным ТГВ или ПЭ, вызванным хирургическим или преходящим нехирургическим фактором риска, антикоагуляцию рекомендуется продолжать в течение 3 месяцев (класс 1B; уровень рекомендаций снижен до класса 2B для пациентов с нехирургическим фактором риска и низким или умеренным риском кровотечения). (4) Для пациентов с первым проксимальным ТГВ или ПЭ без предрасполагающей причины рекомендуется длительная антикоагуляция, если она сопровождается низким или умеренным риском кровотечения (класс 2B); если она сопровождается высоким риском кровотечения, то антикоагуляция рекомендуется в течение 3 месяцев (класс 1B). (5) Длительная антикоагуляция рекомендуется пациентам с первым проксимальным ТГВ или ПЭ в сочетании с раком (класс 1B; если сопровождается высоким риском кровотечения, уровень рекомендаций снижается до класса 2B). Рекомендуется терапия низкомолекулярным гепарином (класс 2B). Если низкомолекулярный гепарин недоступен, то предпочтительнее использовать VKA, а не дабигатран или ривароксабан (класс 2B). (6) У пациентов с обширными поверхностными венозными тромбозами рекомендуется применение профилактических доз сульфадиазепоксида натрия или низкомолекулярного гепарина (класс 2B), причем сульфадиазепоксид натрия предпочтительнее низкомолекулярного гепарина (класс 2C) [10]. 3.2 Тромболитическая терапия при ВТЭ Другим важным компонентом лечения ВТЭ является тромболизис, который направлен на уменьшение нагрузки на тромб, восстановление проходимости венозного просвета и снижение частоты развития посттромботического синдрома (ПТС). Тромболизис может проводиться путем системного тромболизиса или прямого локального тромболизиса через катетер. Хотя первый способ может способствовать растворению венозного тромба и оказывать определенное защитное действие на венозные клапаны у пациентов с острым ТГВ, риск развития осложнений в виде кровотечений значительно выше, чем при использовании только антикоагуляции. Транскатетерный прямой тромболизис позволяет тромболитическим препаратам непосредственно контактировать с тромбом, местная концентрация препарата велика, тромболитический эффект лучше; в то время как в других частях тела концентрация препарата низкая, риск кровотечения значительно снижается, и клиницисты стали более склонны к выбору средств лечения. Обычно используются такие тромболитические препараты, как урокиназа, рекомбинантная стрептокиназа и активатор фибриногена тканевого типа. Однако в 9-м издании руководства ACCP по-прежнему рекомендуется проводить антикоагуляцию, а не прямой транскатетерный тромболизис при обычном ТГВ или ПЭ (класс 2C). Многие ученые, в том числе и автор, считают, что транскатетерный тромболизис целесообразен, если у пациента высокий риск развития ПТС и нет высокого риска кровотечения при локальном тромболизисе [11]. В 9-м издании рекомендаций ACCP указано, что при наличии у пациента с ПЭ гипотензии [систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст. (1 мм рт.ст. = 0,133 кПа) или внезапное снижение на 40 мм рт.ст. в течение >15 мин] и низком риске кровотечения целесообразно проведение системного тромболизиса (уровень 1В); системный тромболизис рекомендуется проводить в течение короткого периода времени (2 ч) путем инфузии препаратов. Для пациентов с ПЭ, у которых системный тромболизис неэффективен, руководство предлагает проводить прямой тромболизис через катетер (уровень 2С) [10]. 3.3 Имплантация фильтра нижней полой вены Имплантация фильтра нижней полой вены может быть эффективна для профилактики ПЭ, однако сам фильтр является инородным телом, что может усугубить тромбообразование, и в то же время после имплантации возникают такие осложнения, как смещение и пункция сосудов. В последние годы использование временных фильтров позволило снизить долгосрочные осложнения при их имплантации. Извлекаемые фильтры могут быть имплантированы как постоянные или удалены после периода высокого риска смещения тромба, что делает их применение более гибким. В прошлом как у нас, так и за рубежом наблюдалась тенденция к чрезмерному использованию фильтров нижней полой вены. Современное 9-е издание руководства ACCP рекомендует имплантацию фильтров только у пациентов с ВТЭ, имеющих противопоказания к антикоагуляции, и рекомендует использовать временные фильтры, которые могут быть удалены для проведения антикоагуляции, когда риск кровотечения прекратится. Имплантация фильтра сопряжена с повышенным риском рецидива тромбоза, поэтому в прошлом мы рекомендовали увеличить продолжительность антикоагуляции у пациентов после имплантации фильтра, однако ACCP рекомендует сохранять обычную продолжительность антикоагуляции у пациентов с имплантацией фильтра [10]. 3.4 Другие методы лечения включают тромбэктомию и механический тромболизис. Тромбэктомия реже используется у пациентов с ТГВ или ПЭ из-за большей травматичности и повышенного риска послеоперационного рецидива тромбоза. Механический тромболизис ускоряет растворение тромба за счет сочетания тромболитических препаратов с вибрацией и другими средствами, что позволяет дополнительно снизить дозу тромболитических препаратов, уменьшить риск кровотечения и повысить эффективность тромболизиса. В 9-м издании руководства ACCP не рекомендуется рутинная тромбэктомия (класс 2С) у пациентов, и механический тромболизис не оценивался. Для пациентов с гипотензивной ПЭ, у которых системный тромболизис оказался неэффективным, руководство рекомендует проводить тромбэктомию (класс 2С) [10]. 4 Место аспирина и изменение его роли в антикоагуляции Аспирин — древний препарат с более чем 100-летней историей, действующий в основном как антитромбоцитарный коагулянт. В прошлом мы считали, что аспирин эффективен в профилактике артериальных тромбозов, но не в профилактике венозных тромбозов. В последние годы роль и место аспирина в антикоагуляции вновь стали предметом дискуссий. В руководствах ACCP и Американской академии хирургов-ортопедов (AAOS) до 2012 г. мнения о роли аспирина в антикоагуляции были различными. 8-е издание руководства ACCP по периоперационной антикоагуляции направлено на предотвращение любых ВТЭ без акцента на риске кровотечений, поэтому оно выступало против использования аспирина с любой антикоагуляционной целью и настоятельно рекомендовало низкомолекулярный гепарин для антикоагуляции; в то время как руководство AAOS одновременно фокусировалось на кровоточащих осложнениях антикоагуляции, поэтому оно включало широкий спектр препаратов, включая аспирин, в число доступных вариантов . В 9-м издании рекомендаций ACCP учитывался риск кровотечений, а целью периоперационной антикоагуляции была профилактика симптоматических, а не всех ВТЭ, в то время как одно из крупнейших исследований антикоагулянтного действия аспирина в этот период показало, что пероральный аспирин в течение 28 дней не уступал дальтепарину натрия в антикоагуляции при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава [12]. Таким образом, 9-е издание руководства ACCP предполагает, что аспирин может использоваться в качестве антикоагулянта в ортопедической хирургии (класс 1B). Хотя в руководстве нет прямого указания на возможность использования аспирина в качестве самостоятельного антикоагулянта в неортопедической хирургии, можно сослаться на то, что аспирин также является периоперационным антикоагулянтом выбора для пациентов, имеющих противопоказания к применению низкомолекулярного гепарина [7].