«Ананас, у моего папы прогрессирующий рак легких, он устойчив к лечению первой линии и не имеет генетических мутаций, врач рекомендовал новейший PD-1 ингибитор класса иммунных препаратов. Я слышала, что он очень хорошо работает, но не слишком ли рано его использовать? Предлагал ли кто-нибудь попробовать другую терапию, а затем перейти на иммунный препарат, когда ни один из них не помогает?»
Иммунные препараты, несомненно, стали революцией и дали надежду многим пациентам с прогрессирующим заболеванием.
Но часто задают вопрос: следует ли применять иммунные препараты на ранних стадиях или они должны использоваться в качестве последнего средства?
Раньше на этот вопрос было трудно ответить, но по мере того, как мы наблюдаем за пациентами в течение более длительного времени и появляется все больше данных, ответ становится очевидным: это так.
«Когда иммунотерапия доступна, ее не следует оставлять напоследок, лучше использовать ее как можно раньше!».
(Изображение со станции Cool Helo)
Почему вы так говорите?
Во-первых, принцип иммунного начала действия препарата поддерживает его раннее применение.
По сравнению с таргетной терапией или химиотерапией, иммунотерапия принципиально отличается. Вместо того чтобы воздействовать непосредственно на раковые клетки, он мобилизует иммунные клетки организма, которые распознают опухоли, и полагается на них, чтобы убить и контролировать рак.
Иммунотерапия также обладает следящим эффектом, что означает, что пациенты могут выживать в течение длительного времени после того, как она подействовала, превращая рак в хроническое заболевание. Еще более удивительно то, что пациентам не нужно использовать эти препараты пожизненно, и многие из них не возвращаются через некоторое время, даже если они прекращают их использовать, что очень отличается от таргетных препаратов.
Это так, потому что иммунная система обладает еще одной особенностью: способностью запоминать. При удалении раковых клеток у некоторых иммунных клеток остается память о плохих парнях, что важно для уничтожения оставшихся раковых клеток, предотвращения рецидива и достижения долгосрочного выживания.
Поэтому, независимо от того, нужно ли уничтожить раковые клетки в краткосрочной перспективе или контролировать рецидив опухоли в долгосрочной перспективе, необходимым условием для работы иммунных препаратов является здоровая иммунная система.
Когда иммунная система наиболее здорова?
Конечно, чем раньше, тем полезнее.
Многие противораковые методы лечения, особенно высокодозная химиотерапия, оказывают подавляющее действие на иммунную систему, убивая тысячу врагов, но повреждая 800. Иммунные клетки многих пациентов к концу лечения уже находятся в очень плохом состоянии, и их трудно активировать иммунными препаратами, поэтому эффект, естественно, не очень хороший.
Конечно, все вышесказанное является теоретическим, но каковы реальные данные? Правда ли, что раннее применение иммунных препаратов более эффективно?
Не волнуйтесь, вот более «реальные» данные.
Во-вторых, большие данные показывают, что пациенты, которые первыми используют иммунотерапию, скорее всего, будут иметь более длительную общую выживаемость.
В 2017 году JAMA ONC прислал классическую статью, в которой на основе 25 клинических испытаний немелкоклеточного рака легкого, более 20 000 пациентов анализа больших данных, было установлено, что кривая выживаемости пациентов, принимавших участие в иммунотерапии и таргетной терапии, сильно отличается.
Что означает этот график? Означает ли это, что таргетные препараты вообще не продлевают жизнь?
Это не так. Многие пациенты в клинических испытаниях «перекрещиваются», то есть при устойчивости к препарату в своей группе они пробуют препарат из другой группы, например, если пациент в группе химиотерапии не справляется, в испытании также может использоваться таргетный препарат. Это делается в основном для защиты пациента, чтобы пациенты, отнесенные к контрольной группе, также могли получать новый препарат.
В разделе «Целевая терапия», приведенном выше —
группа испытания (синяя): сначала используется целевой препарат, а затем, после неудачи, другие препараты.
Контрольная группа (оранжевая): сначала другие препараты, затем целевые препараты после неудачи.
На графике видно, что кривые выживаемости для двух групп таргетной терапии очень похожи, что свидетельствует о том, что применение таргетного препарата первым или вторым оказывает сходное влияние на выживаемость.
Однако иммунные препараты — это совершенно другая история.
Как вы можете видеть, в опытной группе иммунотерапии (сначала иммунопрепараты, затем другие препараты после неудачи) общая выживаемость была значительно выше, чем в контрольной группе (сначала другие препараты, затем иммунопрепараты после неудачи), а общий риск смерти пациентов был снижен более чем на 30%.
Это показывает, что иммунологические препараты сильно отличаются от таргетных препаратов, и есть разница между тем, использовать их сначала или потом. Выживаемость лучше, если иммунологические препараты применяются на ранних стадиях.
В-третьих, чем лучше состояние здоровья пациента, тем лучше эффект иммунотерапии.
Общепринятая клиническая система оценки состояния здоровья пациента называется ECOG PS (ECOG Physical Status Scale), чем меньше балл, тем лучше физический статус.
Оценка 0 баллов — абсолютно нормальная подвижность, без различий в подвижности по сравнению с периодом до начала заболевания.
Оценка 1 — Способен свободно ходить и выполнять легкие физические действия, включая общую работу по дому или в офисе, но не способен выполнять более тяжелые физические действия.
Оценка 2 — Способен свободно ходить и ухаживать за собой, но утратил трудоспособность и способен вставать и передвигаться не менее половины дня.
3 балла — Только частично в состоянии ухаживать за собой, прикован к постели или инвалидному креслу более половины дня.
4 балла — прикован к постели и не в состоянии ухаживать за собой.
Оценка 5 — Смерть
Многие клинические испытания показали, что пациенты с хорошим здоровьем лучше переносят иммунные препараты. Например, результаты клинического исследования O-drug (кодовое название CheckMate153), представленные на Всемирном конгрессе по раку легких в 2016 году, показали, что пациенты с PS 0 или PS 1 получили гораздо больше пользы от иммунотерапии, чем пациенты с PS 2.
В целом, состояние пациентов тем хуже, чем дальше от стадии заболевания они находятся, особенно если они использовали такие препараты, как химиотерапия. Пациенты, получающие лечение третьей линии, обычно находятся в значительно худшем состоянии, чем пациенты, получающие лечение первой или второй линии.
Эти данные также подтверждают идею использования иммунологических препаратов на ранних стадиях, а не ждать до конца дня, когда вы слишком больны, чтобы пытаться воскреснуть из мертвых.
Более того, у некоторых пациентов не будет возможности попробовать другие препараты. Это особенно важно для быстро прогрессирующих видов рака. Например, статистика показывает, что 75% китайских пациентов с промежуточным и распространенным сквамозным раком легких получат официальное лечение 1-й линии, но только 28% получат доступ к лечению 2-й линии, и менее 5% получат доступ к лечению 3-й линии.
В заключение следует отметить, что как теория, так и данные клинических испытаний подтверждают необходимость более раннего применения иммунологических препаратов. Китайская привычка быть экономным и откладывать хорошее на потом не всегда является правильным выбором, поэтому, пожалуйста, доверьтесь науке и статистике.