В последние годы ингибиторы иммунной контрольной точки (ICIs), включая анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4, добились революционных успехов в области лечения онкологии, став знаковым событием в переписывании парадигмы лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). nbsp;Рак, NSCLC) и многие другие злокачественные опухоли. Несмотря на обнадеживающие противоопухолевые эффекты ICI, популяция пациентов, получающих пользу от одного агента, все еще очень ограничена, и у большинства пациентов неизбежно развивается лекарственная устойчивость. Необходимость дальнейшего повышения эффективности ИСИ с помощью комбинированных терапевтических стратегий стала новой актуальной темой и направлением в области иммунотерапии.
На сегодняшний день, с увеличением числа ИКИ, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Государственным управлением по контролю за лекарствами Китая (NMPA), существует множество стратегий иммунных комбинаций, включая иммунную комбинацию с химиотерапией, комбинацию с радиотерапией, комбинацию с антиангиогенными препаратами и комбинацию с другими ИКИ. Предыдущие исследования показали, что химиотерапия может оказывать синергическое противоопухолевое действие с иммунотерапией, а иммунотерапия в сочетании с антиангиогенными препаратами может еще больше повысить эффективность за счет улучшения микроокружения опухоли TME. Кроме того, были успешно разработаны комбинации ИСИ с различными целями. Несмотря на наличие различных стратегий комбинированной иммунотерапии, какая из них является наиболее эффективной? Существуют ли различия в профиле безопасности различных стратегий комбинированной иммунотерапии?
8 апреля 2021 года ведущий международный онкологический журнал Journal of Thoracic Oncology опубликовал онлайн новое исследование профессора Ван Цзе, профессора Бай Хуа и аспиранта Лю Лихуй из Онкологического госпиталя Китайской академии медицинских наук: «Эффективность и безопасность комбинаций иммунотерапии первой линии для продвинутого лечения». Это исследование является первым мета-анализом, посвященным изучению эффективности и безопасности комбинаций иммунотерапии при НСКЛК. Это исследование является первым мета-анализом, изучающим эффективность и безопасность комбинаций иммунотерапии при НСКЛК.
В число исследователей вошли в общей сложности
Было включено 9070 пациентов с немелкоклеточными заболеваниями первой линии, и байесовские и частотные модели использовались для систематического сравнения эффективности и безопасности 10 стратегий комбинации иммунотерапии, включая: пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (pem-chemo), атезолизумаб в комбинации с химиотерапией (atezo-chemo), атезолизумаб комбинированная химиотерапия и противососудистые средства (atezo-beva-chemo), комбинированная химиотерапия камрелизумабом (camre-chemo), комбинированная химиотерапия тислизумабом (tisle-chemo), комбинированная химиотерапия синтилимабом (sint-chemo), комбинированная химиотерапия ниволумабом (nivolumab). ипилимумаб (nivo-ipi), ниволумаб в сочетании с ипилимумабом и химиотерапией (nivo-ipi-chemo), дурвалумаб в сочетании с тремелимумабом (durva-treme) и дурвалумаб в сочетании с тремелимумабом и химиотерапией ( durva-treme-chemo).
Что касается общей выживаемости (Overall Survival, OS), то обе комбинации иммунотерапии превосходили стандартную платиносодержащую химиотерапию с двумя препаратами. Комбинированная стратегия синти-хемо и пем-хемо показала лучшее преимущество по OS, с коэффициентами риска (Hazard Ratio, HR) 0,59 (95% CI: 0,45-0,77) и 0,61 (95% CI: 0.53-0.69). Кроме того, комбинированные стратегии на основе анти-PD-1 антител продемонстрировали лучшие показатели OS по сравнению с комбинированными стратегиями на основе анти-PD-L1 и анти-CTLA-4. С точки зрения выживаемости без прогрессирования (PFS), комбинированная иммунная терапия по-прежнему превосходила стандартную химиотерапию, за исключением дурва-трема; 0,36-0,55), за ними вплотную следуют синт-хемо (HR: 0,51, 95% CI: 0,44-0,60) и пем-хемо (HR: 0,54, 95% CI: 0,49-0,61). Аналогичным образом, стратегия комбинации анти-PD-1 антител была лучше по сравнению со стратегией комбинации анти-PD-L1, в то время как не было существенной разницы в преимуществе PFS, обеспечиваемом различными стратегиями комбинации анти-PD-1 антител. Результаты по показателю объективного ответа (ORR) были аналогичны результатам по PFS, при этом атезо-бева-хемо по-прежнему обеспечивала наилучшую частоту объективной ремиссии (HR: 0,23, 95% ДИ: 0,12-0,42).
Затем последовала пем-хемотерапия (HR: 0,38, 95% ДИ: 0,26-0,54).
Что касается безопасности, исследователи изучили частоту нежелательных явлений (Adverse Events, AEs) любого класса и тех, которые превышают или равны классу 3 в различных стратегиях комбинированной иммунизации. Из всех иммунных комбинированных стратегий ниво-ипи и дурва-трим имели значительно меньшее количество АЭ, чем стандартная химиотерапия; иммунная комбинированная химиотерапия имела более высокую частоту АЭ, чем стандартная химиотерапия, особенно в комбинации с антисосудистым препаратом бевацизумаб (атезо-бева-хемо). Напротив, АЭ 3-го класса встречались относительно реже при использовании пем-хемо и синт-хемо в стратегии иммунокомбинированной химиотерапии. Кроме того, частота побочных реакций, связанных с лечением, значительно различалась между стратегиями комбинации, при этом дурва-треме-хемо вызывала наибольшую вероятность усталости, тошноты, анемии, рвоты, диареи и сыпи; частота побочных реакций, связанных с иммунитетом, была относительно одинаковой между стратегиями комбинации.
Исследователи проранжировали все стратегии иммунных комбинаций по эффективности и безопасности по четырем показателям: OS, PFS, ORR и количество AEs больше или равно Grade 3, что позволило читателям и врачам более четко понять, какое место занимает каждая стратегия комбинации по различным показателям. С точки зрения обеспечения лучшей OS, синт-хемо занял первое место, пем-хемо — второе, а ниво-ипи-хемо — третье; с точки зрения обеспечения лучшей PFS, атезо-бева-хемо занял первое место, синт-хемо — второе, а пем-хемо — третье; с точки зрения обеспечения лучшей ORR, атезо-бева-хемо занял первое место. С точки зрения безопасности, ниво-ипи вызвал наименьшее количество АЭ, за ним следуют дурва-трим и пем-хемо. в качестве предпочтительной стратегии комбинированной иммунной терапии.
В данном исследовании исследователи также провели углубленный анализ подгрупп на основе экспрессии PD-L1, гистопатологического типа и рекомендованной Национальной комплексной онкологической сетью (NCCN) стратегии иммунокомбинации для обеспечения дополнительных клинических рекомендаций. Для пациентов с отрицательной экспрессией PD-L1 (PD-L1 <1%) комбинация ниво-ипи-хемо обеспечила лучшие показатели OS и PFS, в то время как для пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (PD-L1 ≥1%) пем-хемо и синт-хемо обеспечили лучшие показатели OS и PFS.
Исследователи также отметили, что низкий охват черной этнической группы в текущих клинических исследованиях иммунотерапии не способствует проведению будущих исследований, связанных со скринингом популяции пациентов; стратегия применения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и противососудистыми средствами может обеспечить лучший эффект выживания для пациентов с NSCLC. В то время как будущие клинические испытания, сравнивающие «голова к голове» пембролизумаб в комбинации с химиотерапией и антисосудистыми агентами (pem-beva-chemo) с пембролизумабом в комбинации с химиотерапией (pem-chemo) и сравнивающие ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (nivo-ipi) с ниволумабом. Клинические испытания, сочетающие ипилимумаб и химиотерапию (nivo-ipi-chemo), могут предоставить более прямые доказательства.