Рак легких имеет самые высокие показатели заболеваемости и смертности среди всех онкологических заболеваний в Китае. По данным исследования Национального онкологического центра, в 2015 году в Китае было зарегистрировано около 787 000 новых случаев рака легких, а уровень заболеваемости составил 57,26 на 100 000.
Согласно патологической гистологической классификации, рак легкого можно разделить на два основных типа: мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). Последний тип является наиболее распространенным, составляя 85% всех случаев рака легких, и имеет 5-летнюю выживаемость всего 16%.
Ключевой мишенью для лечения немелкоклеточного рака легких является ген KRAS. Однако научное сообщество уже более 30 лет пытается найти препарат, способный «сломать» его. До недавнего времени был представлен целевой препарат сотолациб, результаты 2-й фазы клинических испытаний которого были опубликованы в New England Journal of Medicine, одном из ведущих медицинских журналов мира.
Как бороться с геном KRAS?
Среди тысяч генетических мутаций, которые часто сопровождают рак, лишь несколько генов, называемых «драйверными генами», являются главными действующими лицами этого клеточного «мятежа».
KRAS является важным драйверным геном и наиболее часто мутирующим онкогеном в раковых опухолях человека. Мутации KRAS также связаны с резистентностью к таргетной терапии и плохим исходом заболевания.
Именно эти драйверные гены являются лекарственными мишенями для направленной терапии рака. Выявляя опухолевые клетки, несущие эти мутировавшие драйверные гены, таргетные препараты могут блокировать сигнальные пути, подавлять и убивать опухолевые клетки с большей точностью и меньшим количеством побочных эффектов, чем традиционная радиотерапия, и значительно продлевать выживаемость пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких.
Несмотря на более чем 30 лет научных усилий, отсутствие на поверхности белка KRAS очевидной структуры для связывания с молекулами лекарств оставляло препараты «нетронутыми». Зная, кто является «лидером» восстания, сломить его невозможно, поэтому неудивительно, что ученые неохотно окрестили его «неизлечимым» геном водителя.
Наконец, появился первый в мире препарат против мутаций KRAS, сотолациб, что дало толчок давно заглохшей индустрии разработки лекарств. Оказалось, что ученые обнаружили незаметную поверхностную канавку в белке KRAS, и сотолациб способен связываться с ней, сдерживая «старшего брата» и подавляя «бунт» раковых клеток. Более того, этот эффект необратим, что делает препарат более мощным и селективным.
Фаза 2 клинических испытаний, опухоли уменьшились у 80% пациентов
После многообещающих результатов клинического испытания фазы 1, исследование фазы 2 продолжило изучение эффективности и безопасности монотерапии сотолацибом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS p.G12C.
В частности, в исследование были включены 128 пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которые имели мутацию KRAS p.G12C и получали химиотерапию или химиотерапию в сочетании с иммунотерапией. Пациенты получали сотолациб в дозе 960 мг перорально один раз в день и продолжали лечение до прогрессирования заболевания, появления неприемлемых побочных эффектов или отзыва пациентами информированного согласия.
По состоянию на 15 марта 2021 года средняя продолжительность лечения этих пациентов составляла 5,5 месяцев. Исследователи оценивали ремиссию опухоли с помощью КТ или МРТ с контрастным усилением и обнаружили, что объективная частота ремиссии составила 37,1%, медиана продолжительности ремиссии — 11,1 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования — 6,8 месяца и медиана общей выживаемости — 12,5 месяца. Кроме того, большинство пациентов (80,6%) достигли уменьшения опухоли и контроля заболевания.
С точки зрения безопасности, связанные с лечением нежелательные явления произошли у 88 из 126 пациентов (69,8%), из которых 26 были более серьезными событиями класса 3 (19,8%) или класса 4 (0,8%). Наиболее распространенные побочные явления включали диарею, тошноту, усталость и повышение уровня аланин-аминотрансферазы или аспартат-аминотрансферазы.
В этом испытании фазы 2 сотолациб обеспечил клинически стойкий эффект для пациентов без новых сигналов безопасности. Между тем, в настоящее время проводится исследование фазы 3, в котором сотолациб сравнивается с химиотерапевтическими препаратами. Сотолациб стал первым целевым препаратом, одобренным FDA для второй линии лечения мутаций гена KRAS при немелкоклеточном раке легких.
Переводя сложную генетическую информацию в действенные варианты лечения рака, точная медицина дает надежду на долгосрочное выживание пациентов с запущенным раком.