Февраль 2011 года Три крупнейшие международные научные организации: IASLC, ATS и ERS совместно опубликовали новую международную междисциплинарную классификацию аденокарциномы легких. Онкологи, респираторные патологи, патологоанатомы, радиологи, молекулярные биологи и торакальные хирурги из трех вышеупомянутых организаций систематически проанализировали 11 368 ссылок и провели ряд встреч, чтобы обсудить прогресс новой классификации, дать рекомендации и написать обновленные критерии классификации [1].
Историческая эволюция классификации аденокарциномы легкого.
В 1967, 1981 и 1999 годах была разработана классификация ВОЗ рака легких, но в то время классификация была полностью разработана патологоанатомами в рамках одной дисциплины. Только в 2004 году была введена соответствующая генетическая и клиническая информация. С развитием онкологии, молекулярной биологии, патологии, радиологии и хирургических методов, особенно после открытия того, что мутации гена EGFR могут предсказать эффективность препаратов TKI в лечении аденокарциномы легких и определить прогноз рака легких [2], что пеметрексед и бевацизумаб не подходят для лечения сквамозной карциномы [3], и о роли различных визуализационных проявлений для клинического лечения и определения прогноза пациента, комплексная мультидисциплинарная классификация Постепенно возникла необходимость в мультидисциплинарной и комплексной классификации, в результате чего в 2011 году была разработана новая классификация. Первой патологоанатомической рекомендацией был отказ от термина «БАК» [1].
Альвеолярная карцинома мелких бронхиол БАК
Еще в 1876 году профессор Луи Малассез обнаружил и сообщил о патологическом типе, который отличается от других злокачественных опухолей легких тем, что, помимо сохранения интактной альвеолярной структуры, характеризуется хорошо дифференцированными опухолевыми клетками, ростом вдоль альвеолярной стенки и лишь слабой реакцией базальной мембраны. По мере накопления клинических данных и интенсивных экспериментальных исследований номенклатура мелкоочаговой бронхоальвеолярной карциномы была официально предложена профессором Авериллом Либоу в 1960 году, и впоследствии это определение было широко принято и включено в список двух подтипов аденокарциномы легких в первой гистологической типизации рака легких ВОЗ в 1967 году. В 1999 году определение тонкой бронхоальвеолярной карциномы было уточнено и теперь требует, чтобы все опухолевые клетки росли сквамозно, альвеолярная структура оставалась неповрежденной, а опухолевые клетки не инвазировали подкожную мембрану, кровеносные сосуды или плевру. Однако существует множество типов аденокарциномы легких с признаками ВАС, что приводит к ее слишком широкому применению. К ним относятся небольшая изолированная периферическая аденокарцинома, микроинвазивная аденокарцинома, смешанная инвазивная аденокарцинома, широко распространенная высокостадийная аденокарцинома и муцинозная БАК, которая почти всегда инвазивна; в то время как пятилетняя выживаемость для первых двух может быть на уровне или почти 100%, широко распространенная высокостадийная аденокарцинома имеет плохой прогноз. Именно применение ВАС было поставлено под сомнение из-за различных прогнозов, которые встречаются при одном и том же диагнозе. В результате новые рекомендации по классификации отменили применение BAC и заменили его другими терминами, таким образом, аденокарциномы легких, первоначально классифицированные как BAC, стали классифицироваться как аденокарцинома in situ (AIS); микроинвазивная аденокарцинома (MIA); аденокарцинома с преобладанием ворсинчатого роста (неслизистая); аденокарцинома с преобладанием инвазивного роста с некоторым неслизистым ворсинчатым компонентом; и инвазивная муцинозная аденокарцинома [1]. Эти рекомендации были также приняты в издании 2012 года руководства NCCN. В отличие от них, AIS и MIA — новые термины, используемые для обозначения визуализируемых теней при аденокарциноме легкого, которые представляют собой чисто ГГН или частично солидные узлы с преимущественно вольвулоподобными компонентами, которые также имеют 5-летнюю выживаемость на уровне или близком к 100% после хирургической резекции [4].
Связь между визуализацией и патологическими особенностями аденокарциномы легкого
Прежний метод классификации аденокарциномы легких не требовал обращения к данным визуализации, однако в новой классификации терминология описания небольших узловых опухолей, включая чистые ГГН (несолидные узлы), солидные узлы и частично солидные узлы (полусолидные узлы), рекомендуется в соответствии с размером солидного компонента в узлах. Более того, было четко предложено, что максимальный диаметр менее 3 см является верхней границей для патологической диагностики AIS и MIA [1]. Волосатые стеклоподобные образования размером менее 3 см и волосатые стеклоподобные тени вокруг солидных образований могут быть гистологически атипичной аденоматозной гиперплазией или аденокарциномой легкого in situ, растущей вдоль альвеолярной стенки. В отличие от этого, солидный компонент предполагает наличие инвазивной опухоли в очаге поражения. Однако возникает вопрос, насколько уместен верхний предел в 3 см и имеют ли волосатые стеклоподобные поражения размером более 3 см такой же хороший прогноз, как AIS и MIA?
При частично солидных поражениях ранее измерялся размер всего поражения, но из-за хорошего прогноза неинфильтрирующего компонента новая классификация рекомендует регистрировать как размер всей опухоли, так и степень инфильтрации, пока не станет ясно, что степень инфильтрации (солидный компонент) является более эффективным предиктором прогноза, чем фактический размер опухоли [1]. Это позволяет предположить, что в будущем, возможно, придется измерять только размер солидной части и, таким образом, основывать стадирование TNM на результатах измерений, которые могут быть снижены у некоторых пациентов.
Кроме того, при множественных мелких узелках в легком различные визуализации могут свидетельствовать о различных типах патологии, что еще больше влияет на стратегию лечения. Если доля солидных компонентов множественных мелких узелков в легком различна, и поскольку новая классификация также поощряет патологоанатомов регистрировать все возможные подтипы с шагом 5% вместо 10% полуколичественно, что позволяет более детально и всесторонне диагностировать тип рака легкого, различный состав каждого мелкого узелка позволяет рассматривать эти узелки как множественные первичные, а не вследствие метастазирования, тем самым изменяя стратегию стадирования и лечения рака легкого.
Благодаря интегрированному междисциплинарному подходу к классификации, патологоанатомы могут более точно диагностировать узелки в легких в сочетании с клиническими данными, особенно если они похожи на ранее диагностированный немелкоклеточный рак легкого, который не поддается классификации или является неотличимым, и чаще рассматривается как аденокарцинома с мутацией EGFR.
Взаимосвязь между клинической картиной и биологическим поведением аденокарциномы легкого
Атипичная аденоматозная гиперплазия (ААГ) ранее рассматривалась как преинвазивное поражение аденокарциномы легкого, но новая классификация формально определяет АИС и ААГ как преинвазивные поражения аденокарциномы легкого. В классификации преинвазивных поражений AAH соответствует сквамозной эпителиальной атипичной гиперплазии, а AIS — сквамозной клеточной карциноме in situ; AAH постепенно превращается в AIS, затем в BAC, LPA и аденокарциному, что является эволюционным процессом общей аденокарциномы легкого. Опухоль также имеет прогрессивно более короткое время удвоения: 988 дней для AAH и 384 дня для смешанной BAC в инвазивной аденокарциноме [5]. Однако не все аденокарциномы подвергаются такой прогрессии, и некоторые поражения остаются на стадии AAH или некоторые развиваются непосредственно в аденокарциному. Мы рассматриваем вопрос о том, нужно ли классифицировать аденокарциномы на неагрессивные и агрессивные типы и, соответственно, принимать различные терапевтические стратегии.
Молекулярная биология аденокарциномы легкого
Именно прорывы в молекулярной биологии и появление препаратов TKI произвели революцию в лечении аденокарциномы легких. Были выявлены различные важные молекулярные маркеры, связанные с аденокарциномой легких: (1) Статус мутации EGFR предсказывает PFS и эффективность после первой линии терапии EGFR-TKIs у пациентов с распространенной аденокарциномой легких. [6] (2) EGFR-мутантные опухоли демонстрируют относительно инертную прогрессию [6]. (3) Мутации EGFR и мутации KRAS являются взаимоисключающими и независимыми [7]. (4) Гены слияния EML4-ALK чаще обнаруживаются у больных с отрицательным результатом на мутации EGFR/KRAS [8]. Распространенность мутаций EGFR выше в азиатских, никогда не куривших, неинвазивных аденокарциномах — примерно 10-30%, тогда как мутации KRAS чаще встречаются в неазиатских популяциях, при курении и инвазивных муцинозных аденокарциномах, также на уровне 10-30% [9].Распространенность слияния генов EML4-ALK в аденокарциноме легкого составляет 5%. Молодые люди, мужчины, никогда не курившие или курившие мало, имеют больше шансов на развитие таких изменений [10] [11]. Проводимое исследование II фазы показало, что кризотиниб эффективен более чем у 80% пациентов с перестройками гена ALK [12] [13], что привело к принятию последних рекомендаций NCCN по немелкоклеточному раку легкого, которые предполагают, что у пациентов с рецидивирующим и метастатическим заболеванием при патологическом исследовании на несквамозную карциному требуется проведение анализа на ALK, а при положительном результате показано лечение кризотинибом.
Изменения в новой классификации аденокарциномы легких
Новую классификацию аденокарциномы легких можно назвать революцией в истории рака легких. Во-первых, она имеет клиническую концепцию защиты окружающей среды: впервые предлагается метод классификации, применимый к образцам хирургической резекции, малым биопсиям и цитологии соответственно; в связи с появлением трех новых препаратов, EGFR-TKI, пеметрекседа и бевацизумаба, она еще больше подчеркивает важность четкой диагностики патологического типа и молекулярного типа, и предлагает делать как можно меньше иммуногистохимии, чтобы сохранить образцы для молекулярно-биологического тестирования. максимизировать пользу от целевой терапии. Во-вторых, он придерживается концепции интегрированной медицины: патологический диагноз должен сочетаться с характеристиками визуализации и клиническими особенностями, а также должен сочетаться с молекулярно-биологическим тестированием, что вместе может улучшить точную и всестороннюю диагностику для клиницистов и, таким образом, направлять лечение. В-третьих, пропагандировать концепцию индивидуализированной медицины: новая классификация рекомендует всем больным аденокарциномой легких на поздних стадиях проходить генетическое тестирование, чтобы улучшить справочные факторы для лечения и прогноза, и в то же время зарезервировать больше биомаркеров, чтобы улучшить данные для будущих исследований. Стратегии лечения ранних стадий рака легкого также подвержены изменениям, исходя из 5-летней выживаемости на уровне или почти 100% после хирургической резекции при AIS и MIA, тогда хирурги будут рассматривать отказ от традиционной лобэктомии + системной диссекции лимфатических узлов, а текущие исследования CALGB140503, JCOG0804 и JCOG0802 сравнивают результаты локальной резекции и стандартной резекции при ранней стадии рака легкого и считают, что появятся обнадеживающие результаты.
Влияние новой классификации аденокарциномы легкого на хирургическое лечение
Значение новой классификации: Согласно новым критериям классификации, новая концепция аденокарциномы in situ (AIS) заменяет первоначальный простой тип BAC с преимущественно сквамозным ростом и инфильтративным компонентом <5. Микроинвазивная аденокарцинома (MIA) размером <5 мм заменила первоначальную ВАС с очаговой инфильтрацией. Эти две группы пациентов имеют очень низкую частоту метастазирования в лимфатические узлы и могут достичь почти 100% выживаемости при специфическом заболевании, если они подвергаются хирургической резекции, при этом ВАС-АИС удаляется как злокачественная опухоль и включается как предраковое поражение наряду с атипичной аденоматозной гиперплазией (ААГ). Новая классификация аденокарциномы легкого вызывает у торакального хирурга чувство дежа вю, поскольку AIS и MIA могут происходить от патологической классификации рака молочной железы. Аналогичным образом, рассматривая историю хирургии рака молочной железы и рака легкого, легко увидеть сходство между ними. Например, хирургия рака молочной железы имеет более чем 2000-летнюю историю и прошла через процесс "от малого к большому, а затем от большого к малому". Хирургия рака легкого, следуя по стопам хирургии молочной железы, прошла процесс "от большого к малому, от малого к большому и снова от большого к малому" всего за 120 лет, от тотальной резекции легкого с перевязкой хиларных структур, пройдя через сублобарную резекцию и лобэктомию, к стандартной анатомической лобэктомии с систематическим иссечением внутригрудных лимфатических узлов, к селективной сублобарной резекции и иссечению лимфатических узлов. " 4 стадии. Индивидуализированная стратегия хирургического лечения: Современная стандартная хирургическая процедура при раке легкого была создана на основе двух основных доказательных медицинских данных: для пациентов с клинической стадией I-IIIA лобэктомия снижает частоту местных рецидивов по сравнению с клиновидной или сегментарной резекцией; систематическое иссечение лимфатических узлов повышает точность послеоперационного патологического стадирования и продлевает выживаемость пациентов по сравнению с выборкой лимфатических узлов. Хотя термин "ВАС" постепенно исчезнет из нашего обихода, медленно растущая, хорошо дифференцированная, но непостоянная природа этих поражений не изменится, независимо от того, является ли это ВАС или AIS. Современная стратегия индивидуализированного хирургического лечения для селективной резекции рака легкого основывается на двух важных аспектах: все большие достижения в технологии визуализации позволили диагностировать грубые стекловидные изменения (ГГО) с повышенной остротой, что дает возможность проведения минимально инвазивной операции при небольших периферических типах рака легкого <2 см в диаметре. небольших раков легких, а также более глубокое понимание молекулярной биологии ряда специфических типов рака легких, таких как AAH-AIS-MIA. Изменение представлений об объеме резекции при раке легкого: на данный момент, в 2011 году, статус ограничительной резекции в хирургических рекомендациях новых критериев классификации все еще не до конца определен, а лишь дает нам представление о тенденции. В соответствии с быстрыми темпами интернет-эпохи, любое обновление концепций лечения должно пройти через относительно длительный процесс. Это требует от нас постепенной популяризации предоперационных инструментов точного стадирования, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) / медиастиноскопия / эндобронхиальное УЗИ (EBUS), дальнейшего улучшения интраоперационного замораживания для оценки первичных очагов рака легкого, регионарных лимфатических узлов и краев разреза, а также предоставления большего количества данных проспективных рандомизированных контролируемых исследований для лучшего руководства интраоперационным принятием индивидуальных решений. Как можно видеть, новые критерии классификации аденокарциномы легкого свидетельствуют о негативно-негативной спирали от эмпирических, основанных на доказательствах, к индивидуализированным концепциям степени резекции рака легкого.