I. Дефицит гормона роста
ГГР был первым заболеванием, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения с помощью рГРГ. Поскольку золотого стандарта диагностики ГГД не существует, в процессе диагностики необходим комплексный анализ показателей роста ребенка и результатов биохимических тестов.
Диагноз СГД ставится на основании: ① отставания роста от 3-го перцентиля (минус 1,88 стандартных отклонений или два стандартных отклонения) нормальных здоровых детей того же возраста и пола; ② годовой скорости роста <7 см/год (до 3 лет); <5 см/год (от 3 лет до препубертатного возраста); <6 см/год (пубертатный период); ③ равномерно низкий рост и инфантильный внешний вид лица; ④ нормальное интеллектуальное развитие; ⑤ отставание костного возраста от нормы. (6) пик ГР в обоих тестах, вызванных препаратами ГР, <10ug/L; (7) уровень сывороточного инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) ниже нормы. Провокационный тест с применением препаратов ГР в настоящее время является важной основой для клинической диагностики ГР. Хотя процент ложноположительных результатов любого из провокационных тестов составляет 15%, диагноз GHD может быть поставлен только в том случае, если оба препарата (два препарата с разными механизмами действия) имеют аномальные результаты провокационного теста, этот тест все же имеет определенные ограничения и не может быть использован в качестве золотого стандарта диагностики GHD. Например, тест на стимуляцию ГР не отражает секрецию ГР в физиологическом состоянии; тест не является воспроизводимым и точным, и существует множество факторов, которые могут повлиять на результаты теста на стимуляцию ГР, таких как стимулирующий препарат, метод тестирования ГР и состояние полового развития; кроме того, диагностический порог пика ГР в тесте на стимуляцию ГР является искусственным, и на пик влияет возраст, пол, пубертатное развитие и стимулирующий препарат. Пик ГР может быть >10ug/L у детей с аномальной осью GH-IGF1 и может быть неправильно диагностирован или пропущен у детей с GHD на основании только результатов теста на стимуляцию ГР.
Сывороточный IGF1 является относительно стабильным показателем секреции эндогенного ГР, поскольку он не имеет очевидной пульсирующей секреции или циркадного паттерна, и поэтому когда-то считался скрининговым показателем ГР. Однако на IGF1 влияют пол, возраст, половое созревание, состояние питания и генетические факторы, и каждой лаборатории целесообразно установить свое соответствующее нормальное референсное значение. пониженный уровень IGF1 может рассматриваться как возможность для GHD, но нормальный уровень IGF1 не полностью исключает GHD. пониженный уровень IGFBP3 полезен в диагностике детей с GHD в возрасте до 3 лет, но не имеет диагностического значения у детей с коротким ростом в возрасте старше 3 лет.
Функция гипоталамо-гипофизарной и других эндокринных осей также должна быть оценена при диагностике ГГД. Травматическое повреждение головного мозга и аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние могут привести к временному дефициту гормона роста, поэтому через 12 месяцев следует проверить состояние секреции гормона роста. МРТ гипофиза должна проводиться у всех детей с диагнозом GHD, чтобы определить, является ли это органическим GHD.
Идиопатический низкий рост
ISS относится к детям, чей рост составляет менее 2 стандартных отклонений от среднего роста нормальных детей того же пола и возраста; он исключает детей с GHD, детей младше гестационного возраста, системные заболевания, другие эндокринные заболевания, болезни питания, хромосомные аномалии, скелетную дисплазию и психоэмоциональные нарушения. По сути, это зонтичный термин для группы заболеваний короткого роста неизвестной этиологии. 60-80% детей с коротким ростом ниже -2s соответствуют определению ISS, и это определение включает физическую задержку полового созревания и семейный короткий рост. Поэтому МКС является диагнозом исключения, и важно выявить другие причины низкого роста на основании истории болезни пациента, семейного анамнеза, клинической картины, физического обследования и соответствующих лабораторных тестов. В настоящее время у пациентов с диагнозом МКС может быть снижена секреция ГР, дефекты гена SHOX, дисфункция промотора ГР, молекулярные аномалии ГР и генетические дефекты в сигнальных путях ГР. При широком клиническом использовании методов генетического анализа у детей с МКС может быть выявлено больше генетических аномалий, связанных с осью GH-IGF1.
Критерии лечения МКС основаны на показателях роста, а биохимических показателей для определения необходимости начала лечения МКС не существует; ростовые показания для лечения МКС зависят от страны и клинических параметров. В США и других странах критериями лечения ISS являются: -2,25s (<1,2 перцентиля) ниже среднего роста здорового населения того же пола и возраста; стандарт, рекомендуемый Обществом по изучению гормона роста, Обществом детской эндокринологии Лоусона-Уилкинса и Европейским обществом эндокринологии, составляет от -2 до -3 SDS ниже среднего роста, а рекомендуемый возраст для начала лечения - от 5 лет до раннего подросткового возраста. В большинстве зарубежных данных о пациентах с МКС, получающих лечение рГч, говорится о возрасте от 3 до 4 лет и старше. Дети с МКС, которым рекомендуется лечение рГР в Китае, должны соответствовать следующим условиям: ① рост на -2 с ниже среднего роста нормальных здоровых детей того же возраста и пола; ② длина и вес при рождении находятся в нормальном диапазоне для детей того же гестационного возраста; ③ системные заболевания, другие эндокринные заболевания, болезни питания, хромосомные аномалии, скелетная дисплазия, психоэмоциональные нарушения и другие причины низкого роста исключены. (iv) пик ГР в лекарственном провокационном тесте ≥ 10ug/L; (v) возраст начала лечения - 5 лет. III. Дети младше гестационного возраста В настоящее время в стране и за рубежом нет единых диагностических критериев для детей младше гестационного возраста. В разных странах или регионах существуют разные диагностические критерии. Большинство из них считают, что маленький для гестационного возраста ребенок - это новорожденный с весом при рождении и/или длиной тела ниже 10-го процентиля нормального референсного значения для того же гестационного возраста; или новорожденный с весом при рождении ниже -2 стандартных отклонений или 3-го процентиля нормального референсного значения для того же гестационного возраста. Первый широко используется в Китае в качестве диагностического показателя для младенцев младше гестационного возраста. FDA одобрило использование рГРГ для лечения детей с малым гестационным возрастом в 2001 году, но не все дети с диагнозом "малый гестационный возраст" при рождении нуждаются в лечении рГРГ. Большинство детей с малым гестационным возрастом достигают догоняющего роста в возрасте от 6 до 12 месяцев, а 90% детей с малым гестационным возрастом достигают догоняющего роста в возрасте от 2 до 3 лет. Однако для достижения нормального роста недоношенным детям может потребоваться 4 года и более. Достижение догоняющего роста означает две вещи: (1) длина и вес, превышающие показатели нормальных детей того же возраста и пола; и (2) скорость роста, превышающая средние показатели для детей того же возраста и срока беременности. Если этого не происходит, считается, что ребенок не догнал. Среди национальных и международных экспертов нет единого мнения о возрасте начала лечения детей младше гестационного возраста. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США рекомендует начинать лечение рГРГ у детей младше 2 лет, которые не достигли догоняющего роста. Европейская организация EMEA рекомендует лечение рГч детям старше 4 лет с SDS роста <-2,5, скоростью роста ниже средней для того же возраста и SDS роста ниже 1SD от генетически целевого SDS роста. Международное общество детской эндокринологии и Общество по изучению ГР рекомендуют начинать терапию рчГР детям младшего возраста 2-4 лет без догоняющего роста и с SDS роста <-2,5; нет единого мнения о том, следует ли использовать терапию рчГР детям младшего возраста 4 лет и старше, которые не достигли догоняющего роста и имеют SDS роста от -2 до -2,5, но большинство экспертов считают, что при SDS роста <-2,0 можно рассматривать возможность терапии рчГР. Однако большинство экспертов считают, что лечение РГГ можно рассматривать для детей с SDS <-2,0. Отечественные рекомендации по лечению РГГ у детей младше гестационного возраста включают: (i) вес при рождении и/или длина тела ниже 10-го процентиля нормальных референсных значений для того же гестационного возраста и пола; (ii) рост в возрасте ≥ 4 лет все еще ниже среднего роста детей того же возраста и пола - 2S. Необходимость оценки состояния секреции ГР до начала лечения рчГР у детей младше гестационного возраста является спорной. Ось GH-IGF1 у детей младше гестационного возраста изменчива, при этом типичный GHD встречается реже. У некоторых детей может быть снижена 24-часовая скорость секреции GH и уровень IGF1 и IGFBP3 ниже, чем у нормальных детей и детей гестационного возраста с коротким ростом. При стойком снижении скорости роста у детей младше гестационного возраста и при наличии дефицита ГР или гипопитуитаризма следует оценить ось ГР-ИФГ1 и, при необходимости, другие функции гипофиз-эндокринной оси. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что дети младше срока беременности подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и инсульта во взрослом возрасте. В зависимости от состояния ребенка лечению рГч может предшествовать тестирование обмена глюкозы, чтобы исключить комбинированные нарушения обмена глюкозы. Синдром Тернера Синдром Тернера является распространенным клиническим нарушением половой хромосомы с распространенностью от 1 на 2000 до 1 на 2500 живорожденных младенцев женского пола. В возрасте 1,5 лет 50% случаев синдрома Тернера имеют рост ниже 5-го процентиля; в возрасте 3,5 лет 75% случаев синдрома Тернера имеют рост ниже 5-го процентиля; химерные случаи синдрома Тернера демонстрируют переменную задержку роста, но в возрасте 2 лет 50% случаев синдрома Тернера по-прежнему имеют рост ниже 5-го процентиля. При химерном синдроме Тернера, однако, 50% все еще ниже 5-го процентиля. У взрослых с синдромом Тернера рост примерно на 20 см короче нормального среднего, а окончательный рост взрослого типичного ребенка с нелеченым синдромом Тернера составляет около 135-140 см. Диагноз типичного синдрома Тернера основывается на: (1) задержке роста; (2) гипогонадизме; (3) специфических физических признаках, таких как низкая задняя линия волос, невус на лице, перепончатая шея, вальгус локтей, широкое расстояние между молочными железами, щитовидная грудная клетка, короткие 4 и 5 пясти и т.д.; и (4) анализе кариотипа, указывающем на полное отсутствие или структурные аномалии Х-хромосомы. Механизм нарушения роста у детей с синдромом Тернера неизвестен, а ось GH-IGF1 изменчива. Однако у детей, темпы роста которых значительно отклоняются от кривой роста Тернера, следует обратить внимание на функцию гипоталамо-гипофизарной оси. Дефицит гена SHOX относительно часто встречается у детей с определенными скелетными признаками синдрома Тернера, и при необходимости может быть проведен анализ гена SHOX. Общепринято, что лечение ГР следует начинать, когда ребенок с синдромом Тернера находится ниже 5-го процентиля нормальной кривой роста женщины, что может произойти уже в возрасте 2 лет. Кариотип ребенка с синдромом Тернера сложен и может быть моносомией Х, химерным, Х-хромосомой с делецией нарушенного или длинного плеча, Х-хромосомой с эквивалентностью длинного или короткого плеча, кольцевой Х-хромосомой и маркерной хромосомой. Если имеется высокое клиническое подозрение на синдром Тернера, но нет отклонений в кариотипировании периферической крови, для исключения химеризма необходимо культивирование фибробластов кожи. Последние молекулярно-генетические исследования показали, что некоторые дети с синдромом Тернера могут иметь Y-хромосому или фрагмент, происходящий от Y-хромосомы, и что у детей с таким кариотипом риск развития гонадальных злокачественных опухолей повышен на 30%. 2/3 из них - гонадобластомы, а 10% - более злокачественные опухоли эндодермального синуса или эмбриональные карциномы, которые требуют ранней профилактической двусторонней гонадэктомии после установления окончательного диагноза. К лечению РГГ у детей с таким кариотипом следует подходить с большой осторожностью. В. Синдром Прадера-Вилли Синдром Прадера-Вилли - это синдром, вызванный отцовской делецией 15q11-13, материнской непарной диплоидией или аномалиями в импринтированных генах, таких как sNRPN, NDN, MAGEL2 и MKRN3. Основными клиническими проявлениями являются трудности с кормлением и гипотония в младенчестве, задержка роста в раннем детстве, ожирение, нарушение интеллектуального развития и гипогонадотропный гипогонадизм. В 2000 году FDA одобрило применение rhGH для лечения синдрома Прадера-Вилли у детей. Механизм задержки роста у детей с синдромом Прадера-Вилли неизвестен, у некоторых детей может наблюдаться дефицит ГР, снижение уровня IGF1 и уменьшение секреции 24hGH. уровень следует измерять до начала лечения, чтобы помочь оценить соблюдение режима и чувствительность к лечению. Единого мнения о возрасте начала лечения синдрома Прадера-Вилли не существует, но общепризнано, что лечение рчГР полезно начинать до появления ожирения (обычно в возрасте около 2 лет). Было показано, что лечение рчГР оказывает значительное влияние на улучшение роста, состава тела и утилизации жира у детей с синдромом Прадера-Вилли. Однако наряду с лечением РГЧ следует уделять особое внимание сочетанию диетического контроля и вмешательства в образ жизни. Дети с синдромом Прадера-Вилли склонны к гипертрофии миндалин, гипертрофии аденоидов и обструкции верхних дыхательных путей, а тяжелое ожирение может осложниться тяжелой дыхательной дисфункцией и привести к смерти. Перед началом лечения РГГ необходимо уделить особое внимание осмотру ротоглотки, контролю дыхательного сна и другим соответствующим тестам. Лечение РГГ не повышает риск развития инсулинорезистентности у детей, но у детей, особенно страдающих ожирением или быстро набирающих вес, риск развития диабета повышен. Тяжелое ожирение, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемое тяжелое обструктивное апноэ сна, активные опухоли и активный психоз противопоказаны. VI. Синдром Нунан Синдром Нунан - это относительно распространенный синдром множественных врожденных пороков развития. Распространенность этого заболевания за рубежом составляет от 1/1000 до 1/2500 живорожденных и одинаково часто встречается у обоих полов. Синдром Нунан связан с врожденными пороками сердца у 80% детей, с преобладанием патологий правой сердечной системы, таких как стеноз легочной артерии и гипертрофическая кардиомиопатия. Анализ кариотипа детей в норме. Сообщалось о генетических аномалиях PTPN11, KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, SHOC2 и др. Дети с синдромом Нунан рождаются с нормальной длиной и весом. Сообщается, что функция оси GH-IGF1 у детей с синдромом Нунан может быть различной: у 37-45% детей наблюдается дефицит гормона роста, а у некоторых - нейросекреторная дисфункция или нормальная секреция гормона роста. Механизм недостаточности роста при синдроме Нунан неизвестен и может быть связан с негативной регуляцией сигнального пути GHR-JAK2-STAT5 посредством SHP2. Также было высказано предположение, что функционально приобретенная мутация в PTPN11 может вызвать частичную нечувствительность к пострецепторным уровням гормона роста. Гипертрофия желудочков, гипертрофическая кардиомиопатия и аритмии были зарегистрированы у детей с синдромом Нунан, получавших рГР. Поэтому до и во время лечения РГР необходимо проводить УЗИ сердца и электрокардиограмму. VII. Другие Кроме того, существуют клинические доказательства того, что лечение рчГР может улучшить рост детей с центральным преждевременным половым созреванием, врожденной гиперплазией надпочечников и врожденным гипотиреозом после лечения исходного заболевания, а также у пациентов со значительно сниженным прогнозируемым ростом взрослого человека (<160 см у мальчиков и <150 см у девочек).