Трансплантация печени в настоящее время является наиболее эффективным методом лечения заболеваний печени в конечной стадии. Однако из-за длительности и тяжести основного заболевания до трансплантации, сложности операции и широкого применения иммуносупрессивных препаратов после операции, послеоперационные инфекции стали важным фактором, влияющим на выживаемость пациентов, особенно грибковые инфекции становятся все более заметной проблемой. Частота грибковых инфекций после трансплантации печени, по литературным данным, достигает 5-42%, а заболеваемость и смертность — 11%-81%, что намного выше, чем острое отторжение, почечная недостаточность и вирусные инфекции, и стало важной причиной потери трансплантата и смерти пациентов.
Эпидемиологические особенности грибковых инфекций после трансплантации печени
Грибковые инфекции наиболее часто возникают в течение 2-3 месяцев после трансплантации печени и редки в течение 1 недели; реже всего они встречаются через 6 месяцев и вновь возникают через 1 год. Чаще всего встречаются легочные инфекции, затем инфекции брюшной полости, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей. Патогенные бактерии более многочисленны, распространенными из них являются Candida, Aspergillus, Trichoderma и Cryptococcus. Наиболее часто встречается Candida, за ней следует Aspergillus. Патогенная Candida — это в основном Candida albicans. С клиническим применением противогрибковых препаратов в последние годы увеличилось количество не Candida albicans, которые стали устойчивыми к лекарствам. Инвазивные инфекции Aspergillus также растут, и частота инфекций Aspergillus у реципиентов трансплантата печени составляет 1,5-10%, при этом наиболее часто поражаются легкие, а смертность достигает 70%-90%. Aspergillus может попасть в организм пациента через дыхательные пути, а при иммунокомпрометированном состоянии хозяина вторгнуться в ткани и вызвать инфекцию. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus и Aspergillus niger встречаются относительно часто, а Aspergillus pyogenes и Aspergillus terreus — реже. Патогенные соединительные бактерии наиболее часто встречаются у Trichoderma spp. и могут вызывать легочные инфекции через распространение по крови или лимфатической жидкости, а затем инвазии через разрезы. Патогенный криптококк — это в основном новый вид криптококка, поражающий в основном мозг, а затем легкие. Также сообщалось о заражении S. cerevisiae, Fusarium putrefaciens, Rhizoctonia, Coccidioides и Pneumocystis carinii. Ранние послеоперационные грибковые инфекции обычно вызываются Candida, на промежуточных и отдаленных стадиях преобладают инфекции Aspergillus, а инфекции Pneumocystis carinii и Amoeba возникают гораздо позже.
Факторы риска грибковых инфекций
Грибковые инфекции после трансплантации печени связаны со следующими факторами.
(1) Плохое общее состояние пациента перед операцией. Оценка по шкале Чайлда C, низкий гемоглобин, дефицит гранулоцитов и тромбоцитопения, особенно у пациентов с тяжелым гепатитом, длительная госпитализация, снижение сопротивляемости организма, дисбактериоз вследствие применения нескольких антибиотиков широкого спектра действия, а также длительно установленные катетеры — все это повышает риск развития грибковой инфекции.
(2) Гепатопульмональный синдром. У пациентов с конечной стадией печеночной недостаточности часто сочетаются плевральные и перитонеальные выпоты, плеврит и перитонит, а также транслокация флоры, приводящая к послеоперационным грибковым инфекциям.
(3) Печеночная энцефалопатия. Наличие печеночной энцефалопатии часто свидетельствует о том, что заболевание перешло в конечную стадию, когда организм иммунокомпрометирован, нарушена работа эндокринной системы, нарушена работа системных органов или системная дисфункция, смещение кишечной флоры и возникновение эндотоксемии, в результате чего повышается частота послеоперационной грибковой инфекции.
(4) Предоперационные инфекции. В частности, вирусные инфекции, такие как цитомегаловирус и герпесвирус человека типа 6, обладают иммуномодулирующими свойствами, которые снижают иммунитет организма и повышают риск возникновения у пациента послеоперационных грибковых инфекций.
(5) Сахарный диабет, распространенность которого составила 22,7% в исследовании Faouzi et al. В исследовании случай-контроль при трансплантации печени было установлено, что гипергликемия является фактором риска развития инфекции Candida, при этом заболеваемость и смертность достигают 81%. Другое исследование показало, что у пациентов с инфекцией Trichoderma после трансплантации печени у всех был диабет в перитрансплантационный период; (6) почечная недостаточность или почечная недостаточность. Повышенный уровень креатинина и необходимость периоперационной очистки крови являются факторами риска грибковых инфекций. Исследование Kawagishi et al. показало, что у пациентов, которым проводилась очистка крови после трансплантации живой печени, частота глубоких грибковых инфекций была значительно выше, чем у тех, кому не требовалась очистка крови.
(7) Факторы, связанные с хирургическим вмешательством. включая хирургическое вмешательство продолжительностью более 12 часов, сильное интраоперационное кровотечение, массивное введение препаратов крови, таких как эритроциты, замороженная плазма и холодные осадки; блокада воротной вены продолжительностью более 2 часов, выполнение желчно-кишечного анастомоза; хирургические осложнения; иссечение для остановки кровотечения; длительная холодовая ишемия донорской печени; повторная трансплантация — все это факторы риска развития грибковых инфекций.
(8) Факторы, связанные с отделением интенсивной терапии: длительное лечение в отделении интенсивной терапии (>7 дней); длительное или плохое дренирование катетеров, таких как мочевые катетеры, центральные венозные катетеры и желудочные трубки; трахеотомия; длительная интубация трахеи и использование аппарата искусственной вентиляции легких; длительное парентеральное питание и т.д.
(9) Чрезмерное использование послеоперационных антибиотиков широкого спектра действия и иммунодепрессантов. Риск грибковых инфекций может быть значительно увеличен при приеме чрезмерных доз послеоперационных иммуносупрессивных препаратов, используемых для профилактики острого отторжения, у пациентов с низким иммунитетом или при длительном применении антибиотиков широкого спектра действия для профилактики бактериальных инфекций, что приводит к дисбактериозу.
(10) Прочее. (10) Другие. Например, потеря функции пересаженной печени, перегрузка печени железом, послеоперационный отек легких и неспособность очистить потенциальные инфекционные поражения также могут быть связаны с грибковыми инфекциями.
Диагностика грибковых инфекций
Критерии диагностики грибковой инфекции: у пациента имеются клинические признаки местной или системной инфекции и лечение антибиотиками не приносит удовлетворительных результатов; ткань или жидкость из соответствующего очага инфекции (включая кровь, мокроту, мочу, желчь, жидкость для дренажа брюшной полости, стул и внутривенный катетер) берется для культивирования грибков или патологического исследования; грибковая инфекция диагностируется при наличии >2 последовательных или >2 положительных культур. Грибковая колонизация или кожные грибки не были включены в статистику. Клинически грибковые инфекции характеризуются двумя высокими, двумя низкими и одной быстрой скоростью заражения и смерти, низкой скоростью клинической диагностики и лабораторной диагностики, а также быстрым ухудшением течения болезни, что делает их менее легкими для своевременной и точной диагностики. Диагностика грибковых инфекций после трансплантации печени может быть классифицирована на три уровня, т.е. подтвержденный, клинический диагноз и предполагаемый диагноз. Диагноз подтверждается при наличии четырех условий: факторов риска грибковой инфекции, клинических признаков (включая визуализацию), микробиологии и положительной гистопатологии; клинический диагноз ставится при наличии первых трех условий; предполагаемый диагноз ставится при наличии первых двух условий. В большинстве случаев постановка диагноза затруднена, поскольку гистопатологический диагноз не успевает быть поставлен, и в основном ставится клинический диагноз. Поскольку грибковые инфекции не имеют специфических клинических проявлений, некоторые симптомы, такие как узловатая эритема, узловатые мышцы, изменения зрения, тромбофлебит и неврологические проявления, также следует воспринимать серьезно, в дополнение к симптомам инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные исследования.
(1) Мазок на грибок, культура и гистопатологическое исследование являются основными методами подтверждения диагноза глубоких грибковых инфекций. Помимо жидкости организма реципиента, удаленный катетер также должен быть использован в качестве образца для патогенетического исследования. Однако грибковые культуры менее диагностичны и занимают больше времени, а одна отрицательная культура не исключает возможность инфекции. При необходимости возможно проведение биопсии тканей, и грибковые компоненты можно наблюдать на срезах тканей для подтверждения диагноза, но это более инвазивный метод и его трудно внедрить в клиническую практику.
(2) ИФА, ПЦР и другие новые методы иммуно-молекулярной биологии могут помочь в ранней диагностике и улучшить показатели диагностики. Тест на β-(1,3)-D-глюкан в сыворотке (G-тест) может диагностировать глубокие грибковые инфекции на ранней стадии, но он не является качественным и не может выявить криптококковые инфекции; антиген галактоманнана (+) (GM-тест) предполагает инфекцию Aspergillus, и было сообщено, что GM-тест имеет хорошую специфичность, но данные о чувствительности варьируются от 17% до 100%, и больше подходит для скрининга инфекции Aspergillus у пациентов после трансплантации печени, и для улучшения чувствительности необходим постоянный мониторинг. Комбинированный тест ПЦР-ELISA может помочь улучшить диагностику грибковых инфекций. Его чувствительность и специфичность составили 83,3 % и 91,7 %, соответственно.
(3) Анализ АТФ CD4+ Т-клеток (ImmuKnow assay) дает новый ориентир в клеточном иммунном надзоре после трансплантации печени. Наше недавнее исследование показало, что чувствительность и специфичность низкого значения ImmuKnow при инфекциях, связанных с трансплантацией печени, составили 85,3% и 76,3%, соответственно. Его использование для мониторинга грибковых инфекций требует дальнейшего изучения.
Визуализация: Aspergillus spp. могут размножаться в крови и образовывать комки, которые могут блокировать мелкие артерии и вызывать инфаркт тканей, что приводит к типичному проявлению варицеллеза, особенно в тканях легких и мозга. КТ и МРТ часто показывают узелковые поражения, окруженные слабым ореолом и полумесяцами, а также кавернозные изменения. Поэтому визуализация является важным диагностическим инструментом при инфекциях Aspergillus.
Профилактика грибковых инфекций
Общепризнанного протокола профилактики не существует, поэтому важно принимать упреждающие профилактические меры для устранения различных факторов риска, которые могут привести к грибковой инфекции.
(1) Адекватная предоперационная подготовка. Улучшить предоперационную анемию, низкий уровень белка и высокий уровень билирубина, а также усилить питание, чтобы улучшить переносимость пациентом операции. Для пациентов с хронической госпитальной зависимостью следует выбирать антибиотики узкого спектра действия, чувствительные к бактериальным препаратам.
(2) Для пациентов с комбинированным гепатопульмональным синдромом агрессивное лечение предоперационной торакоабдоминальной жидкости, улучшение функции легких и усиление легочных упражнений.
(3) Для пациентов с комбинированным сахарным диабетом следует придерживаться строгой терапии сахарного диабета и контролировать постпрандиальную глюкозу крови на уровне 5-8 ммоль/л.
(4) Активно лечить почечную недостаточность и предотвращать возникновение почечной недостаточности.
(5) Предоперационное протирание кожи йодофором и дакриновой кислотой и очистительные клизмы; тщательная интраоперационная операция и тонкий анастомоз, чтобы избежать тромбоза печеночной артерии и желчных осложнений и избежать вторичной операции; сокращение времени операции и уменьшение объема операционного кровотечения.
(6) Усилить управление отделением интенсивной терапии. Усилить уход за полостью рта, дыхательными путями и ранами; обеспечить комплексную и эффективную поддержку органов; обеспечить беспрепятственный дренаж, удалить дренажи и катетеры глубоких вен как можно раньше после операции в зависимости от изменений состояния; сократить время интубации трахеи, вывести аппарат искусственной вентиляции легких как можно раньше, по возможности избегать трахеотомии, поощрять пациентов переворачиваться и откашливать мокроту; усилить мониторинг и дезинфекцию окружающей среды, проводить защитную изоляцию пациентов во избежание перекрестного инфицирования.
(7) Для пациентов с подозрением на вирусные или грибковые инфекции до операции использовать противовирусные и противогрибковые препараты после операции, пока все показатели не станут отрицательными; активно проводить микологическое обследование различных участков на ранней стадии, усилить идентификацию грибков и мониторинг лекарственной устойчивости.
(8) Своевременная корректировка схем приема иммунодепрессантов и профилактических антибиотиков после операции. Используйте негормональные схемы для пациентов с высоким риском инфекции; уменьшите или прекратите прием некоторых иммуносупрессивных препаратов (например, примахина) для тех, у кого уже развилась инфекция или снижено количество лейкоцитов в крови. Используйте антибиотики узкого спектра действия для профилактики послеоперационных инфекций, старайтесь назначать препараты на основании результатов бактериального посева, чтобы снизить частоту оппортунистических инфекций, и своевременно прекращайте их прием.
(9) Усилить энтеральное питание в раннем послеоперационном периоде. Поскольку длительное тотальное парентеральное питание может привести к атрофии слизистой оболочки кишечника и разрушению барьерной функции, что приводит к дисбиозу кишечной флоры, создавая условия для грибковой колонизации и энтеральных грибковых инфекций, необходимо как можно скорее восстановить функцию кишечника после трансплантации печени, что может уменьшить транслокацию кишечной флоры и снизить риск грибковых инфекций.
(10) Кроме того, после выписки из больницы пациенты должны изменить свои прежние плохие привычки жизни, реже посещать людные места, рано ложиться спать и рано вставать, часто мыть руки, уделять внимание дезинфекции окружающей среды в помещении, умеренно заниматься спортом и т.д., что может снизить вероятность заражения.
Лечение грибковых инфекций
Лечение грибковых инфекций после трансплантации печени включает профилактическое, эмпирическое, упреждающее и целенаправленное лечение. Профилактическое лечение пациентов с пересадкой печени, имеющих 2 и более факторов риска, может значительно снизить частоту грибковых инфекций. Однако вопрос об оптимальном профилактическом средстве, сроках его применения и необходимости регулярного использования профилактической противогрибковой терапии остается спорным.
Итраконазол и вориконазол более эффективны, чем флуконазол и амфотерицин В. Показания к эмпирическому лечению следующие.
(1) Новая лихорадка (нормальная температура или повторное повышение после снижения) или стойкая лихорадка с повышенным содержанием лейкоцитов.
(2) Наличие бактериальных инфекций в легких пациента, паренхимальных органах, мочевыводящих путях, разрезе и т.д.
(3) Низкая эффективность после смены антибиотиков.
(4) Обнаружение грибков и мицелия в дренажной жидкости, желчи, мокроте и моче пациента.
(5) У пациентов с высокими факторами риска грибки обнаруживаются в двух местах более двух раз за одно и то же время. Раннее упреждающее лечение показано лицам с высоким подозрением на грибковую инфекцию по результатам визуализации или ранних лабораторных методов диагностики.
Целенаправленное лечение должно основываться на следующих трех принципах: очистка инфицированного участка, корректировка иммуносупрессивных препаратов и противогрибковая терапия.
(1) Плавное откашливание мокроты и некротических тканей имеет решающее значение при легочных инфекциях. Для разжижения мокроты можно использовать ингаляции небулизированного химотрипсина или такие препараты, как транилципромин, при этом следует усилить уход за больным, например, поворачивать и похлопывать его по спине и отсасывать мокроту. Инцизионные инфекции следует лечить адекватным удалением грибкового налета и некротических инактивированных тканей из инфицированного участка. Абсцессы мозга следует дренировать хирургическим путем, если позволяют условия.
(2) После диагностирования грибковой инфекции можно снизить дозу иммуносупрессивных препаратов или даже приостановить их прием, не допуская при этом угрожающего жизни отторжения; (3) Противогрибковая лекарственная терапия. В случае клинически диагностированных грибковых инфекций противогрибковые препараты должны выбираться как чувствительные, применяться в достаточном количестве и в течение полного курса лечения, а при необходимости комбинироваться.
Классификация противогрибковых препаратов.
① Полиены: в основном амфотерицин В и его липидные формулы. Их липосомы снижают нефротоксичность, но не повышают эффективность.
(ii) Пиримидины: 5-фторцитозин, используемый в сочетании с амфотерицином В для лечения криптококкового менингита.
(iii) Пирролы: в основном включают флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол. Флуконазол в основном используется для лечения Candida albicans, но появляются бактерии с лекарственной устойчивостью; итраконазол и вориконазол эффективны против Candida albicans, некоторых не Candida albicans и Aspergillus. Вориконазол преодолевает гематоэнцефалический барьер и превосходит амфотерицин В в лечении инфекций Aspergillus. Посаконазол используется для профилактики инфекций Aspergillus и Candida, а также применяется при рефрактерном аспергиллезе, фузариозе и секвамикозе. Превосходит флуконазол в профилактике инфекций Aspergillus и снижении заболеваемости и смертности.
④Эхинокандины: основные из них — каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Их гепатотоксичность невелика, они подходят для тяжелых инфекций Candida и Aspergillus и неэффективны против Cryptococcus и Trichophyton. Особое внимание уделяется эмпирическому лечению при противогрибковой терапии, поскольку грибковые инфекции трудно диагностировать, а смертность значительно увеличивается при отсроченном лечении, а раннее эмпирическое лечение может значительно снизить заболеваемость и смертность.
Недавние исследования показали, что инфекция Cryptococcus neoformans в легких влияет на иммунную функцию, в основном через усиление Th2 иммунных реакций, секретирующих большое количество IgE, что приводит к легочной дисфункции. Другие исследования показали, что Aspergillus начинает развивать устойчивость к пиррольным противогрибковым препаратам из-за широкого использования мицицидов в окружающей среде, и ожидается дальнейшее появление устойчивых организмов.
Грибковые инфекции стали одной из основных причин смерти у реципиентов печеночных трансплантатов. Знакомство с факторами риска грибковых инфекций, эффективная профилактика, ранняя диагностика и агрессивное лечение важны для снижения распространенности, заболеваемости и смертности от грибковых инфекций после трансплантации печени.