Дата утверждения: Месяц года
Дата пересмотра: Месяцы
Афатиниб малеат таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: Afatinib Dimaleate Tablets
Английское название: Afatinib Dimaleate Tablets
Ханьюй пиньинь: Малайсуан Афатини Пьян
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является афатиниб малеат.
Химическое название: (2E)-N-(4-((3-хлор-4-фторфениламино)-7-[[[(3S)-окса-3-циклопентил]окси]хиназолин-6-ил]-4-(диметиламино)бут-2-енамид дималеат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C24H25ClFN5O3-2C4H4O4
Молекулярная масса: 718,08
Вспомогательные вещества: лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, сшитый повидон, диоксид кремния, стеарат магния, премикс в пленочной оболочке (растворимый в желудке).
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят от белого до светло-желтого цвета.
Показания к применению
Этот препарат показан для лечения пациентов, которые.
1. местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) с чувствительной мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), не получавший ранее лечения ингибитором тирозинкиназы EGFR (TKI).
2. местнораспространенный или метастатический сквамозный гистологический тип немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) с прогрессированием заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии
【Спецификации】Соответствие C24H25ClFN5O3 (1) 20 мг; (2) 30 мг; (3) 40 мг 【Дозировка и применение
Этот продукт должен использоваться под наблюдением опытного врача. Статус мутации EGFR должен быть определен с помощью утвержденного теста до начала лечения.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза афатиниба составляет 40 мг один раз в день. Нет достаточных доказательств в пользу большей пользы для пациентов от дозы 50 мг.
Афатиниб не следует принимать во время еды. Принимайте афатиниб не менее чем через 3 часа после еды или не менее чем за 1 час до еды. (См. [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]). Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.
Прием афатиниба следует продолжать до прогрессирования заболевания или его непереносимости пациентом (см. таблицу 1 ниже).
Корректировка дозы при побочных реакциях
Симптоматические побочные реакции (например, при тяжелой/постоянной диарее или побочных реакциях, связанных с кожей) можно лечить, прервав лечение и снизив дозу афатиниба, как указано в таблице 1 (см. раздел [Побочные реакции]; более подробную информацию о лечении конкретных побочных явлений (ПЯ), связанных с приемом препарата, см. в разделе [Меры предосторожности]).
Таблица 1: Информация о корректировке дозы при побочных реакциях.
CTCAEa нежелательные явления, связанные с лекарственными средствами афатиниб рекомендуемый уровень дозирования 1 или 2 без перерыва b без корректировки дозы уровень 2 (пролонгация c или непереносимость) или ≥3 перерыв до возвращения к уровню 0/1 b продолжать с понижением на 10 мг da Национальный институт рака (NCI) Общие терминологические критерии нежелательных явлений версия 3.0
bВ случае диареи следует немедленно принять антидиарейный препарат (например, лоперамид), а при упорной диарее — продолжать прием до тех пор, пока диарея не прекратится.
cДиаррея>48 часов и/или сыпь>7 дней.
dЕсли пациент не может переносить 20 мг/день, следует рассмотреть вопрос о постоянном прекращении приема афатиниба.
Интерстициальную болезнь легких (ИБЛ) следует рассматривать, если у пациента возникают острые респираторные симптомы или ухудшение симптомов, в этом случае терапию афатинибом следует прервать и ожидать результатов обследования. Если диагностирована ИЛД, прием афатиниба следует прекратить и при необходимости провести соответствующее лечение [см. раздел «Меры предосторожности»].
Пропущенные дозы
Если 1 доза афатиниба пропущена, пациент должен принять ее, как только вспомнит, в тот же день. Однако, если до следующей дозы осталось менее 8 часов, дополнительная доза на пропущенную дозу не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Специальных исследований, изучающих безопасность, фармакокинетику и эффективность афатиниба у пациентов с почечной недостаточностью, нет. На основании популяционного фармакокинетического анализа (см. [Фармакокинетика]) у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек корректировка начальной дозы не требуется. Афатиниб не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Экспозиция афатиниба существенно не изменяется у пациентов с легкой (Чайлд-Пью А) или умеренной (Чайлд-Пью В) печеночной недостаточностью (см. [Фармакокинетика]). Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью корректировка начальной дозы не требуется. Афатиниб не изучался у пациентов с тяжелой (Child Pugh C) печеночной недостаточностью. Лечение афатинибом не рекомендуется для этой популяции.
Возраст, раса, пол
Корректировка дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациента не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность афатиниба не изучались у педиатрических пациентов. Поэтому лечение афатинибом у детей и подростков не рекомендуется.
Корректировка дозы в связи с лекарственным взаимодействием
Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)
Если требуется применение ингибиторов P-гликопротеина (P-gp), их следует назначать в ступенчатых дозах, т.е. между приемом ингибитора P-gp и приемом афатиниба должно пройти как можно больше времени. Ингибиторы P-gp следует принимать через 6 часов (ингибиторы P-gp, принимаемые дважды в день) или через 12 часов (ингибиторы P-gp, принимаемые один раз в день) после приема афатиниба. Для пациентов, которым требуется терапия ингибитором P-gp, суточная доза афатиниба может быть снижена на 10 мг при плохой переносимости. Лечение можно продолжать в прежней дозе после прекращения приема ингибитора P-gp при условии хорошей переносимости (см. [Меры предосторожности], [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]).
Индукторы P-гликопротеина (P-gp)
Для пациентов, нуждающихся в длительном лечении индукторами P-gp, увеличьте суточную дозу афатиниба на 10 мг по мере переносимости и продолжайте лечение афатинибом в прежней дозе через 2-3 дня после прекращения приема индукторов P-gp (см. [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]).
Альтернативные методы дозирования
Если полную таблетку невозможно проглотить, таблетки афатиниба можно развести примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Не следует использовать другие жидкости. Таблетки не следует измельчать при помещении в воду, их следует периодически перемешивать в течение максимум 15 минут, пока таблетки не рассыплются на очень мелкие частицы. Дисперсию следует принимать немедленно. Ополосните стакан примерно 100 мл воды и выпейте. Дисперсию также можно вводить через желудочный зонд.
[Неблагоприятные реакции].
Краткие сведения о безопасности лекарств
Типы побочных реакций (ПРР), как правило, связаны с механизмом действия афатиниба, т.е. ингибированием EGFR. Наиболее распространенными ОРВИ были диарея и нежелательные явления, связанные с кожей, а также стоматит и онихомикоз (см. Таблицы 2 и 3). В целом, снижение дозы (см. [Дозировка]) привело к снижению частоты возникновения общих побочных реакций.
Для пациентов, получавших афатиниб 40 мг (один раз в день), доля пациентов, которым пришлось снизить дозу из-за неблагоприятных лекарственных реакций, составила 57% для LUX-Lung3 (1200.32), 33,1% для LUX-Lung6 (1200.34) и 25% для LUX-Lung8 (1200.125). Доля пациентов, прекративших прием препарата из-за диареи и сыпи/акне, составила 1,3% и 0% (LUX-Lung3), 0% и 2,5% (LUX-Lung6) и 3,8% и 2,0% (LUX-Lung8) соответственно.
Опыт проведения клинических испытаний
Данные о клинически значимых побочных эффектах афатиниба, приведенные в разделе, основаны на данных 4257 пациентов, включенных в исследование, в том числе LUX-Lung3 (n=229), LUX-Lung8 (n=392) и 3636 онкологических пациентов из 42 исследований, в которых афатиниб применялся в качестве монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими препаратами в дозах от суточной дозы 10 -Средняя продолжительность воздействия составила 5,5 месяцев. В популяцию пациентов входили различные типы опухолей, чаще всего немелкоклеточные раки легких, молочной железы, колоректальные раки, раки головного мозга и головы и шеи.
В ходе основного клинического исследования LUX-Lung 3 (1200.32) 229 пациентов, которые не получали терапию EGFR TKI, принимали афатиниб в начальной дозе 40 мг один раз в день. В общей сложности 111 пациентов получали лечение пеметрекседом/цисплатином. Общая частота побочных лекарственных реакций (ПЛР) была одинаковой между пациентами, получавшими афатиниб 40 мг один раз в день, и пациентами, получавшими пеметрексед/цисплатин (100% против 96%). У пациентов, получавших лечение афатинибом, чаще наблюдалась диарея (95% против 15%) и сыпь/угревая сыпь (89% против 6%) по сравнению с пациентами, получавшими пеметрексед/цисплатин. 57% пациентов, получавших афатиниб, снизили дозу в связи с возникновением ADR. Общее снижение дозы привело к снижению частоты общих нежелательных явлений (например, частота необъяснимой диареи снизилась с 96% до 52% после первого снижения дозы).
Меньше пациентов, получавших афатиниб 40 мг один раз в день, прекратили лечение из-за ОРЛ по сравнению с пациентами, получавшими пеметрексед/цисплатин (8% против 12%). Среди пациентов, получавших афатиниб, 1,3% и 0% прекратили лечение из-за диареи и сыпи/акне, соответственно.
В клиническом исследовании LUX-Lung 6 (1200.34) в общей сложности 239 пациентов, ранее не получавших терапию EGFR TKI, принимали афатиниб в начальной дозе 40 мг один раз в день. В общей сложности 113 пациентов получали лечение гемцитабином/цисплатином. Общая частота побочных реакций, связанных с приемом препарата (ПОР), была одинаковой между пациентами, получавшими афатиниб 40 мг один раз в день, и пациентами, получавшими гемцитабин/цисплатин (98,7% против 99,1%). У пациентов, получавших афатиниб, наблюдалась более высокая частота диареи (90,0% против 15,0%) и сыпи/угревой сыпи (81,2% против 9,7%) по сравнению с пациентами, получавшими гемцитабин/цисплатин. 33,1% пациентов, получавших афатиниб, снизили дозу в связи с возникновением ADR.
Меньше пациентов, получавших афатиниб 40 мг один раз в день, прекратили лечение из-за ОРЛ по сравнению с пациентами, получавшими гемцитабин/цисплатин (10,0% против 39,8%). Среди пациентов, получавших афатиниб, 0% и 2,5% прекратили лечение из-за диареи и сыпи/акне, соответственно.
В ходе основного клинического исследования LUX-Lung8 (1200.125) 392 пациента со сквамозной формой НСКЛК получали лечение афатинибом в начальной дозе 40 мг один раз в день, а 395 пациентов — эрлотинибом в дозе 150 мг один раз в день. Общая частота возникновения ОРВИ у пациентов, получавших афатиниб или эрлотиниб, составила 93% против 81%, соответственно. Частота диареи была выше у пациентов, получавших афатиниб, чем у пациентов, получавших эрлотиниб (70% против 33%), а частота сыпи/акне была сопоставима в обеих группах (67% против 67%). Снижение дозы наблюдалось у 27% пациентов, получавших афатиниб. Лечение было прекращено из-за побочных эффектов у 11% пациентов, получавших афатиниб, и у 5% пациентов, получавших эрлотиниб.
Все исследования NSCLC с применением афатиниба в суточной дозе 40 мг или 50 мг
в клинических исследованиях NSCLC у пациентов с мутациями EGFR или обогащением мутациями EGFR (стартовая доза афатиниба 40 мг у 497 пациентов с NSCLC, не получавших терапию EGFR TKI, включая исследования 1200.22, 1200.32, 1200.34, 1200.123; стартовая доза афатиниба 50 мг в исследованиях, включающих 1200.23, 1200.33, 1200.41, 1200.42 у 1638 пациентов с NSCLC, ранее получавших терапию EGFR TKI) были объединены для анализа и оценки безопасности монотерапии афатинибом (начальная доза 40 мг или 50 мг один раз в день). Преобладающим гистологическим типом в этой популяции пациентов была аденокарцинома легких. В целом, тип АДР был связан с характером ингибирования EGFR афатинибом. Профиль ADR соответствовал LUX-Lung 3, когда пациенты (афатиниб 40 мг или 50 мг один раз в день) анализировались в комбинации. ADR 1 или 2 класса CTCAE возникли у 58,8% и 53,1% пациентов, получавших афатиниб 40 мг и 50 мг, соответственно. Для двух доз в двух разных популяциях пациентов большинство ADR были CTCAE 1 или 2 класса и поддавались лечению, как описано в разделах [Дозировка] и [Меры предосторожности]. АДР 3 или 4 класса CTCAE возникли у 38% и 41% пациентов, получавших афатиниб 40 мг и 50 мг, соответственно. АДР 3 класса CTCAE можно было лечить, как описано в разделах [Дозировка] и [Меры предосторожности], что привело к низкой частоте прекращения лечения из-за АДР при обеих начальных дозах (7% и 11,7%).
Распространенные ОРВИ (диарея и сыпь/акне) в популяции пациентов с EGFR-мутацией, положительной или обогащенной мутациями NSCLC, получавших монотерапию афатинибом в клинических исследованиях, обобщены в таблице 2.
Таблица 2: Объединенный анализ связанных с приемом препарата диареи и сыпи/акне у пациентов с EGFR-мутацией, положительных или мутационно обогащенных больных NSCLC, получавших монотерапию афатинибом в клинических исследованиях.
Первичное лечение EGFR TKI
(начальная доза 40 мг/день)
N=497 Лечение EGFR TKI
(начальная доза 50 мг/день)
N=1638 CTCAE Класс 3 Сыпь/акне 14,3% 11,8% CTCAE Класс 3 Диарея 9,9% 17,6% Прекращение лечения из-за сыпи/акне (все классы) 1,2% 1,9% Прекращение лечения из-за диареи (все классы) 0,6% 4,5% Сыпь/акне 4 класса возникла у 1 (0,2%) пациента, получавшего начальную дозу 40 мг. Сыпь/акне 4 класса появилась у 1 (0,1%) пациента, принимавшего начальную дозу 50 мг, а также диарея 4 класса у 3 (0,2%) пациентов.
Безопасность пациентов с плоскоклеточной карциномой легких, получавших монотерапию афатинибом в начальной дозе 40 мг, оценивалась в исследовании LUX-Lung8. Наиболее распространенные АДР были связаны с механизмом действия ингибирования EGFR афатинибом, и результаты соответствовали данным исследования LUX-Lung 3, проведенного у пациентов с аденокарциномой легких. Большинство АДР (65%) были класса 1 или 2 по классификации CTCAE, при этом частота диареи класса 3/4 по классификации CTCAE составила 9,9%/0,5%. Частота возникновения сыпи 3 класса по классификации CTCAE, связанной с приемом препарата, составила 5,9%. 11% пациентов прекратили лечение из-за АДР. Прекращение лечения из-за диареи и сыпи/акне независимо от степени тяжести составило 3,8% и 2,0% соответственно.
Частота возникновения ОРВИ при применении афатиниба 40 мг или 50 мг в качестве монотерапии во всех исследованиях по ННЦЛК представлена в таблице 3. Для ранжирования частоты возникновения ОРВИ использовались следующие термины: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 до <1/10), нередкие (≥1/1 000 до <1/100), редкие (≥1/10 000 до <1/1 000) и очень редкие (<1/10 000). В каждой группе частот АДР перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 3: Сводка АДР в каждой частотной группе
Физическая система очень распространена
(≥1/10) Общие
(от ≥1/100 до <1/10) Необычно
(≥1/1 000 до < 1/100) Инфекции и заражения Грибок ногтей1 Цистит Нарушения обмена веществ и питания Потеря аппетита Обезвоживание
Гипокалиемия Неврологические нарушения Вкусовые нарушения Глазные нарушения Конъюнктивит
Кератит сухого глаза Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания Эпистаксис Носовое переполнение Интерстициальное заболевание легких Желудочно-кишечные заболевания Диарея
Стоматит 2
Тошнота
Рвота Несварение желудка
Лабиринтит Панкреатит Гепатобилиарная болезнь Повышенная аланин-аминотрансфераза (АЛТ)
Повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) Нарушения кожи и подкожной клетчатки Сыпь3
Акнеподобный дерматит4
Пруритус5
Сухость кожи6 Синдром пальмарно-плантарной сенсорной потери эритемы
Нарушения ногтей8 Синдром Стивенса-Джонсона7
Токсический буллезный эпидермолиз7 Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Мышечные спазмы Нарушения почек и мочевыделительной системы Нарушение работы почек/
Почечная недостаточность Системные заболевания и заболевания места введения Лихорадка Осмотр Потеря веса 1 Включая инфекции ногтей, инфекции ногтей, инфекции ногтевого ложа
2 Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, язвы во рту, эрозии слизистой оболочки полости рта, эрозии слизистой оболочки, язвы слизистой оболочки
3 Включает группу заболеваний, для которых предпочтительным термином является сыпь
4 Включая акне, пустулезное акне, акнеиформный дерматит
5 Включает зуд, генерализованный зуд
6 Включает сухую кожу, потрескавшуюся кожу
7 На основе постмаркетингового опыта
8 Включает заболевания ногтей, ослабление ногтей, токсичность ногтей, ломкость ногтей, вросшие ногти, впалые ногти, отслоившиеся ногти, обесцвеченные ногти, дистрофию ногтей, полосатые ногти и искривленные ногти
Постмаркетинговый опыт
При постмаркетинговом применении афатиниба были выявлены следующие побочные реакции, и, поскольку об этих реакциях активно сообщала неопределенная по размеру выборка населения, невозможно оценить их частоту или определить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Панкреатит
Токсический эпидермолизный буллез/синдром Стивенса-Джонсона
[Противопоказано].
Афатиниб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к афатинибу или любому из вспомогательных веществ.
Меры предосторожности]
Диарея
Во время лечения афатинибом сообщалось о диарее, включая тяжелую диарею (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Диарея может привести к обезвоживанию с почечной недостаточностью или без нее, а в редких случаях может привести к летальному исходу. Диарея обычно возникает в течение первых 2 недель лечения. Диарея 3 степени чаще всего возникает в течение первых 6 недель лечения. Активное лечение диареи (включая адекватную регидратацию в сочетании с антидиарейными препаратами, особенно в течение первых 6 недель лечения) имеет важное значение и должно быть начато при первом появлении симптомов диареи. Следует использовать противодиарейные средства (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличить дозу до максимальной утвержденной рекомендованной дозы. Противодиарейные препараты должны быть в свободном доступе, чтобы лечение можно было начать при первых проявлениях диареи и продолжать до тех пор, пока диарея не прекратится в течение 12 часов. Пациенты с тяжелой диареей (диарея 2 степени или диарея 3 степени, продолжающаяся более 48 часов) требуют прерывания и снижения дозы или прекращения лечения афатинибом (см. [ДОЗА]). Пациентам с обезвоживанием могут потребоваться электролиты и жидкости для внутривенного введения.
Побочные реакции, связанные с кожей
Сообщалось о появлении сыпи/акне у пациентов, получавших афатиниб (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). В целом, сыпь представлена как легкая или умеренная эритематозная и акнеподобная сыпь, которая может появляться или обостряться в местах, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, подвергающихся воздействию солнца, рекомендуется использовать защитную одежду и/или солнцезащитные кремы. Раннее вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) полезно для продолжения лечения афатинибом.
Пациенты со стойкими или тяжелыми кожными реакциями могут также потребовать временного прекращения лечения, снижения дозы (см. [Дозировка]), дополнительного терапевтического вмешательства и обращения к специалисту, имеющему опыт лечения подобных дерматологических реакций. Сообщалось о герпетических, герпетических и эксфолиативных дерматозах, в редких случаях о синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермолизе буллезном. Если у пациента развивается тяжелое герпетическое, герпетическое или эксфолиативное заболевание кожи, лечение афатинибом должно быть навсегда прекращено.
Женщины, низкая масса тела и возможное нарушение функции почек
Более высокая экспозиция афатиниба наблюдалась у пациентов женского пола, у пациентов с меньшим весом и у пациентов с возможным нарушением функции почек (см. [Фармакокинетика]). Это может привести к повышенному риску возникновения побочных явлений, связанных с EGFR, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с этими факторами риска.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
Интерстициальная болезнь легких или ИЛД-подобные побочные реакции (например, легочные инфильтраты, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром или аллергический альвеолит) возникли у 1,6% из 4257 пациентов, получавших афатиниб в различных клинических исследованиях, из них 0,4% умерли. У пациентов азиатского происхождения (2,3%; 38/1657) частота встречаемости ИЛД была выше по сравнению с белыми пациентами (1,0%; 23/2241). В исследовании LUX-Lung3 частота развития ИЛД 3-го или более высокого класса у пациентов, получавших лечение афатинибом, составила 1,3% и привела к 1% смертей. В исследовании LUX-Lung8 частота развития ИЛД 3-го или более высокого класса у пациентов, получавших лечение афатинибом, составила 0,9% и привела к 0,8% смертей. Пациенты с историей ILD не изучались. Все пациенты с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должны быть тщательно обследованы для исключения ИЛД. Лечение афатинибом следует прервать и изучить эти симптомы. Если диагностирована ИЛД, прием афатиниба следует прекратить навсегда и при необходимости провести соответствующее лечение (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Тяжелая печеночная недостаточность
О печеночной недостаточности, включая смерть, сообщалось менее чем у 1% пациентов во время лечения афатинибом. У таких пациентов сбивающими факторами являются ранее существовавшие заболевания печени и/или сопутствующие заболевания, связанные с прогрессированием основной злокачественной опухоли. Для пациентов с уже существующими заболеваниями печени рекомендуется регулярно проверять функцию печени. Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции печени, может потребоваться прерывание терапии афатинибом (см. [ДОЗАГРУЗКА]). Прием афатиниба должен быть прекращен у пациентов, у которых во время приема афатиниба развивается тяжелая печеночная недостаточность.
Кератит
При симптомах острого или ухудшающегося глазного воспаления, слезотечения, светочувствительности, затуманенного зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз следует незамедлительно обратиться к офтальмологу. Если диагноз подтверждает язвенный кератит, лечение афатинибом следует прервать или прекратить. Если диагноз — кератит, следует тщательно рассмотреть преимущества и риски продолжения лечения. Афатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с историей кератита, язвенного кератита или тяжелого заболевания сухого глаза. Использование контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъязвлений (см. [Неблагоприятные реакции]).
Функция левого желудочка
Левожелудочковая недостаточность связана с ингибированием HER2. Имеющиеся данные клинических исследований не позволяют предположить, что афатиниб оказывает неблагоприятное воздействие на сократимость сердца. Однако афатиниб не изучался у пациентов с нарушенной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или с тяжелыми сердечными заболеваниями в анамнезе. Кардиологический мониторинг (как на исходном уровне, так и во время лечения афатинибом для оценки LVEF) следует рассмотреть у пациентов с факторами сердечного риска и состояниями, которые влияют на LVEF. Кардиологический мониторинг (включая оценку LVEF) должен быть рассмотрен для пациентов, у которых во время лечения появляются соответствующие кардиологические признаки/симптомы.
Консультация кардиолога и прерывание или прекращение терапии афатинибом должны быть рассмотрены для пациентов с фракцией выброса ниже нижней границы нормы.
Взаимодействия P-гликопротеина (P-gp)
Если перед приемом афатиниба назначить сильный ингибитор P-gp, это может привести к увеличению экспозиции афатиниба, поэтому его следует применять с осторожностью. Если требуется применение ингибиторов P-gp, их следует назначать одновременно с афатинибом или после него. Одновременное лечение сильными индукторами P-gp может снизить воздействие афатиниба (см. [ДОЗАЖ], [ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Афатиниб незначительно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Во время лечения некоторые пациенты сообщали о глазных побочных реакциях (конъюнктивит, сухость глаза, кератит), которые могут повлиять на способность пациента водить машину или работать с механизмами.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Неклинические исследования афатиниба показали отсутствие тератогенности при достижении летальных для матери уровней дозы (включены). Неблагоприятные изменения были ограничены появлением значительно токсичных уровней дозы (см. [Фармакологическая токсикология])
Исследования афатиниба у беременных женщин не проводились. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время приема афатиниба. Во время лечения и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы следует использовать адекватную контрацепцию. Если афатиниб применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема афатиниба, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности препарата для плода.
Грудное вскармливание
На основании неклинических данных (см. [Фармакологическая токсикология]), возможно, что афатиниб может выделяться в грудное молоко человека, и нельзя исключить риски, связанные с кормлением ребенка грудью. Матерям следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание на время лечения афатинибом.
Фертильность
Влияние афатиниба на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся неклинические токсикологические данные выявили воздействие на репродуктивные органы при более высоких дозах (см. [Фармакологическая токсикология]). Поэтому нельзя исключить неблагоприятное влияние лечения афатинибом на фертильность человека.
[Педиатрическая дозировка].
Безопасность и эффективность афатиниба не изучались у педиатрических пациентов. Поэтому лечение афатинибом у детей и подростков не рекомендуется.
[Гериатрическое применение].
Корректировка дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациента не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Лекарственное взаимодействие]
Взаимодействие с P-гликопротеином (P-gp)
Афатиниб является субстратом для P-gp на основании данных in vitro. Исходя из клинических данных, одновременный прием с ингибиторами или индукторами P-gp может изменить экспозицию афатиниба. Результаты исследований лекарственного взаимодействия подтверждают, что ингибиторы P-gp (например, ритонавир) можно безопасно назначать совместно с афатинибом при условии, что они принимаются одновременно с афатинибом или после него. Сильные ингибиторы P-gp (включая, помимо прочего, ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) могут увеличить воздействие афатиниба, если их назначить перед приемом афатиниба, и должны применяться с осторожностью (см. [ДОЗАЖИМ], [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
Сильные индукторы P-gp (включая, но не ограничиваясь рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или онихомицином) могут снизить воздействие афатиниба. (См. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Влияние пищи на афатиниб
Совместный прием афатиниба с высококалорийной пищей приводит к значительному снижению экспозиции афатиниба: примерно на 50% снижается Cmax и примерно на 39% снижается AUC0-∞. Афатиниб не следует принимать во время еды (см. [ДОЗАЖ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
[Передозировка наркотиков].
Симптомы
Самые высокие дозы афатиниба, изученные на ограниченном количестве пациентов в клинических испытаниях I фазы, составляли 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 недель. Побочные реакции при этой дозе были в основном дерматологическими (сыпь/акне) и желудочно-кишечными (особенно диарея).Побочные реакции, связанные с передозировкой, у двух здоровых подростков, которые приняли по 360 мг афатиниба (как часть смешанной дозы), были тошнота, рвота, недомогание, головокружение, головная боль, боль в животе и повышение амилазы (<1,5 раза ULN).Оба испытуемых оправились от этих побочных явлений. восстановление.
Лечение
Специфического антидота при передозировке афатиниба не существует. При подозрении на передозировку следует прекратить прием афатиниба и провести поддерживающую терапию.
При наличии показаний неабсорбированный афатиниб может быть удален путем вызывания рвоты или промывания желудка.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Афатиниб ковалентно связывается с киназными областями EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) и HER4 (ErbB4), необратимо ингибируя автофосфорилирование тирозинкиназы и приводя к снижению регуляции ErbB-сигнализации.
В концентрациях, достигаемых пациентами, афатиниб ингибировал аутофосфорилирование и проявлял ингибирующее действие на пролиферацию in vitro некоторых клеточных линий, экспрессирующих EGFR дикого типа, или экспрессирующих селективные мутации делеции экзона 19 EGFR или мутации экзона 21 L858R (включая некоторые клеточные линии, экспрессирующие вторичные мутации T790M). Кроме того, афатиниб подавлял пролиферацию сверхэкспрессирующих HER2 клеточных линий in vitro. Введение афатиниба подавляло рост опухоли у мышей-носителей опухолей, модели которых либо сверхэкспрессировали EGFR или HER2 дикого типа, либо имели двойные мутации EGFR L858R/7790M.
Токсикологические исследования
Испытание токсичности при многократном приеме: При многократном испытании токсичности при пероральном приеме (26 недель у крыс и 52 недели у поросят) основными органами-мишенями были кожа (дермальные изменения, атрофия эпителия и фолликулит у крыс), желудочно-кишечный тракт (диарея, эрозия желудка, атрофия эпителия у крыс и поросят) и почки (некроз почечных сосочков у крыс). Эти изменения могут происходить ниже, в пределах или выше клинически значимого уровня воздействия лечения. Фармакологически опосредованная атрофия эпителия наблюдалась во многих органах у обоих видов животных.
Генотоксичность: афатиниб был положительным для одного бактериального штамма в верхней части диапазона реакции в анализе Эймса; афатиниб был отрицательным в анализе хромосомных аберраций in vitro при нецитотоксических концентрациях, в анализе микроядер костного мозга in vivo, в анализе комет in vivo и в анализе мутагенности у мышей MutaTM, которых вводили перорально в течение 4 недель.
Репродуктивная токсичность: В анализе фертильности афатиниб перорально вводился самцам и самкам крыс в дозе 4, 6 или 8 мг/кг/день. У самцов наблюдалась повышенная частота снижения количества сперматозоидов или азооспермии при дозе 6 мг/кг (приблизительно уровень AUC при рекомендуемой дозе для человека 40 мг/день) или выше, но общая фертильность не была нарушена; общие токсикологические тесты показали повышенную частоту апоптоза яичек и семенных пузырьков и простаты. Слабое увеличение количества лютеинов наблюдалось у женщин при дозе 8 мг/кг (примерно в 0,63 раза больше AUC при рекомендуемой дозе для человека 40 мг/день) и сопровождалось слабым увеличением потерь после ареста из-за раннего всасывания. В повторном 4-недельном испытании токсичности с повторным дозированием вес яичников уменьшился у самок крыс в каждой группе дозирования и не полностью восстановился к концу 2-недельного периода восстановления.
В тесте на токсичность эмбрионально-плодового развития кроликов беременные крольчихи, получавшие афатиниб в дозе 5 мг/кг (примерно в 0,2 раза больше AUC при рекомендуемой дозе для человека 40 мг/день) или выше, показали повышенную потерю последа и поздний гестационный аборт у животных, у которых развилась материнская токсичность. При дозе 10 мг/кг (примерно в 0,7 раза превышающей AUC рекомендуемой дозы для человека 40 мг/день) наблюдалось снижение веса помета и увеличение частоты укорочения помета, висцеральных и кожных изменений. В испытании на токсичность для эмбрионально-плодового развития крыс изменения скелета (включая неполное или замедленное окостенение) и снижение веса плода наблюдались при дозе 16 мг/кг (примерно в два раза выше AUC рекомендуемой дозы для человека 40 мг/день).
Результаты радиологического исследования на крысах показали, что афатиниб может проникать в грудное молоко, причем средние концентрации в грудном молоке через 1 ч и 6 ч после приема дозы примерно в 80 и 150 раз превышали соответствующие концентрации в плазме.
Канцерогенность: Испытания на канцерогенность не проводились.
Фототоксичность: анализ фототоксичности in vitro 3T3 предполагает, что афатиниб является фототоксичным.
Фармакокинетика]
Поглощение и распределение
Максимальная концентрация (Cmax) афатиниба в крови наблюдалась примерно через 2-5 часов после перорального приема афатиниба. Наблюдалось незначительное непропорциональное увеличение средних значений Cmax и AUC0-∞ для доз афатиниба от 20 до 50 мг. Системная экспозиция афатиниба была снижена на 50% (Cmax) и 39% (AUC0-∞ ) при приеме с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с состоянием голодания. На основании популяционных фармакокинетических данных, полученных в ходе клинических исследований с различными типами опухолей, среднее снижение AUCτ,ss на 26% наблюдалось при приеме пищи в течение 3 часов до или 1 часа после приема афатиниба. Поэтому не следует принимать пищу не менее чем за 3 часа до и не менее чем через 1 час после приема афатиниба. (См. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЛЕКАРСТВАМИ]). После приема афатиниба средняя относительная биодоступность составила 92% (скорректированное среднее геометрическое отношение AUC0-∞) по сравнению с пероральным раствором.
In vitro связывание афатиниба с белками плазмы крови человека составляло приблизительно 95%.
Метаболизм и выведение
Афатиниб имеет незначительный ферментативный метаболический ответ in vivo. Основным циркулирующим метаболитом афатиниба является белковый ковалентный аддукт.
После приема 15 мг афатиниба внутрь 85,4% дозы выводится с фекалиями и 4,3% с мочой. На долю материнского соединения афатиниб пришлось 88% восстановленной дозы. Очевидный терминальный период полураспада составляет 37 часов. Афатиниб достиг устойчивых концентраций в плазме крови в течение 8 дней после многократного приема, что привело к накоплению препарата в 2,77 раза (AUC) и 2,11 раза (Cmax).
Нарушение функции почек
Афатиниб выводится через почки менее чем в 5% случаев однократного приема. Безопасность, фармакокинетика и эффективность афатиниба не изучались специально у пациентов с почечной недостаточностью. На основании популяционных фармакокинетических данных, полученных в ходе клинических исследований различных типов опухолей, коррекции дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется (см. «Популяционный фармакокинетический анализ в особых группах населения» и [Дозировка]).
Печеночная недостаточность
Афатиниб выводится в основном с желчью/калом. После однократного приема 50 мг афатиниба субъекты с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью подвергались воздействию аналогичных уровней по сравнению со здоровыми добровольцами. Это согласуется с популяционными фармакокинетическими данными клинических исследований при различных типах опухолей (см. «Популяционный фармакокинетический анализ в особых популяциях»). Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции начальной дозы не требуется (см. [ДОЗА]). Фармакокинетика афатиниба не изучалась у пациентов с тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. [Меры предосторожности]).
Популяционный фармакокинетический анализ в особых популяциях
Популяционные фармакокинетические анализы были проведены у 927 онкологических пациентов (764 с NSCLC), получавших монотерапию афатинибом. Корректировка начальной дозы не потребовалась ни при одной из следующих ковариаций, которые были проверены
Возраст
Значительного влияния возраста (диапазон: 28-87 лет) на фармакокинетику афатиниба не наблюдалось.
Масса тела
Экспозиция в плазме (AUCτ,ss) была увеличена на 26% у 1 пациента с весом 42 кг (2,5-й процентиль) и уменьшена на 22% у 1 пациента с весом 95 кг (97,5-й процентиль) по сравнению с 1 пациентом с весом 62 кг (средний вес в общей популяции пациентов).
Пол
Экспозиция препарата в плазме (AUCτ,ss, с поправкой на массу тела) была на 15% выше у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола.
Этническая принадлежность
Статистически значимых различий в фармакокинетике афатиниба между пациентами азиатского и кавказского происхождения не было. Также не было выявлено существенных различий в фармакокинетике между пациентами из числа американских индейцев/коренных жителей Аляски и чернокожими пациентами (на основании ограниченных данных из этих популяций в анализ были включены 6 и 9 из 927 пациентов, соответственно).
Нарушение функции почек
Воздействие афатиниба умеренно увеличивалось по мере снижения клиренса креатинина (CrCL), т.е. воздействие афатиниба (AUCτ,ss) увеличивалось на 13% и 42% у пациентов с CrCL 60 или 30 мл/мин по сравнению с пациентами с CrCL 79 мл/мин (средний CrCL для всей анализируемой популяции пациентов), тогда как у пациентов с CrCL 90 или 120 мл/мин экспозиция была на 6% и 20% ниже, соответственно.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, определяемой по аномальным результатам печеночных тестов, не наблюдалось значительного изменения экспозиции афатиниба.
Другие характеристики пациента/внутренние факторы
Другие характеристики пациента/внутренние факторы, которые оказывали значительное влияние на воздействие афатиниба, включали: оценку функционального статуса по шкале ECOG, уровень лактатдегидрогеназы, уровень щелочной фосфатазы и уровень общего белка. Индивидуальные эффекты этих ковариаций не были клинически значимыми.
История курения, употребления алкоголя или метастазы в печени не оказывали существенного влияния на фармакокинетику афатиниба.
Фармакокинетические взаимодействия
Транспортные белки лекарств.
P-гликопротеин (P-gp)
Влияние ингибиторов и индукторов Р-гликопротеина на афатиниб
Было проведено 2 исследования для оценки влияния ритонавира (сильного ингибитора P-gp) на фармакокинетику афатиниба. В одном исследовании относительная биодоступность афатиниба изучалась при одновременном приеме ритонавира (200 мг дважды в день в течение 3 дней) или через 6 часов после однократного приема 40 мг афатиниба. Относительная биодоступность афатиниба составила 119% (AUC0-∞) и 104% (Cmax) при одновременном приеме с ритонавиром и 111% (AUC0-∞) и 105% (Cmax) при приеме ритонавира через 6 часов после приема афатиниба. В испытании 2 экспозиция афатиниба увеличилась на 48% (AUC0-∞) и 39% (Cmax), когда ритонавир (200 мг дважды в день в течение 3 дней) был назначен за 1 час до однократного приема 20 мг афатиниба (см. [Дозировка], [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Предварительное лечение (600 мг ежедневно в течение 7 дней) рифампицином, сильным индуктором P-gp, снизило воздействие афатиниба на плазму на 34% (AUC0-∞) и 22% (Cmax) после однократного приема 40 мг афатиниба (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Влияние афатиниба на субстраты P-gp
По данным испытаний in vitro, афатиниб является умеренным ингибитором P-gp. Поэтому лечение афатинибом вряд ли вызовет изменения в плазменных концентрациях других субстратов P-gp.
Белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP)
Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором белка-транспортера BCRP.
Система транспортеров для поглощения лекарств
Данные in vitro свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие афатиниба вследствие ингибирования транспорта OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 маловероятно.
Ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты.
Ферменты цитохрома P450 (CYP)
Индукторы и ингибиторы ферментов CYP при приеме афатиниба
Данные in vitro свидетельствуют о том, что ингибирование или индукция ферментов CYP вследствие сопутствующего приема препарата маловероятно приведет к лекарственному взаимодействию афатиниба. Исследования на людях выявили незначительное влияние ферментативных метаболических реакций на метаболизм афатиниба. Примерно 2% дозы афатиниба метаболизируется через FMO3, а количество CYP3A4-зависимого N-деметилирования слишком мало для количественной оценки.
Действие афатиниба на ферменты CYP
Афатиниб не является ингибитором или индуктором ферментов CYP. Поэтому афатиниб вряд ли повлияет на метаболизм других CYPase-зависимых препаратов.
UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1 (UGT1A1)
Данные in vitro свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие афатиниба вследствие ингибирования UGT1A1 маловероятно.
[Хранение].
Запечатать и хранить при температуре ниже 30°C
Упаковка
Алюминиево-пластиковая упаковка, плюс влагопоглотитель, внешний пакет из ламинированной пленки, 10 таблеток/таблетка/пакет/коробка.
Срок годности
18 месяцев
Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
[Владелец разрешения на продажу лекарств
Название компании: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Адрес: Зона экономического и технологического развития Ляньюньган, провинция Цзянсу
Производитель
Название производителя: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Адрес производства: № 8 Лушань Роуд, Зона экономического и технологического развития Ляньюньган
Почтовый индекс: 222047
Служба поддержки клиентов Тел: 4008285227 Понедельник-пятница 9:00-17:00 (кроме праздников)
Веб-адрес: http://www.hansoh.cn