Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Лиглиптин Метформин таблетки (I)/(II)/(III) Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Предупреждение: Метформин-ассоциированный молочнокислый ацидоз
Полные предупреждения «черного ящика» см. в полной инструкции [Меры предосторожности] для данного продукта.
Постмаркетинговые случаи молочнокислого ацидоза, вызванного метформином, приводили к смерти, гипотермии, гипотензии и трудноизлечимым медленно развивающимся аритмиям. Симптомы включают недомогание, миалгию, нарушение дыхания, сонливость и боли в животе. Лабораторные отклонения включают повышенный уровень лактата в крови (>5 ммоль/л), анион-гэп-ацидоз (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенное соотношение лактат/пируват; это сопровождается концентрацией метформина в плазме крови обычно >5 мкг/мл.
Факторами риска являются почечная недостаточность, совместное применение некоторых лекарственных препаратов, возраст ≥65 лет, рентгенографические исследования с применением контрастных веществ, хирургические и другие операции, гипоксические состояния, чрезмерное употребление алкоголя и печеночная недостаточность. О мерах по снижению риска и контролю метформин-ассоциированного молочнокислого ацидоза в этих группах высокого риска см. полную информацию в инструкции.
При подозрении на метформин-ассоциированный молочнокислый ацидоз прекратите прием препарата и начните общие поддерживающие мероприятия в больнице. Рекомендуется немедленный гемодиализ.
Название препарата].
Общее название: Линаглиптин Метформин таблетки (I)/(II)/(III)
Английское название: Linagliptin and Metformin Hydrochloride Tablets (Ⅰ)/(Ⅱ)/(Ⅲ)
Ханьюй пиньинь: Ligelieting Erjiashuanggua Pian（Ⅰ）/（Ⅱ）/（Ⅲ）
【Ингредиенты】.
Данный продукт представляет собой комбинированный препарат, действующими веществами которого являются лигаглиптин и метформина гидрохлорид.
Chemical Name: 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl-1)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C25H28N8O2
Молекулярная масса: 472,54
Метформина гидрохлорид Химическое название: 1,1-диметилбигуанида гидрохлорид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C4H11N5-HCl
Молекулярная масса: 165,63
Свойства]: Данный препарат представляет собой белые или белоснежные овальные двояковыпуклые таблетки в пленочной оболочке с логотипом «L69» (2,5 мг/1000 мг) или «L68» (2,5 мг/850 мг) или «L66» (2,5 мг/500 мг) на одной стороне и без логотипа на другой стороне.
Показания к применению
Данный препарат показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которым подходит лечение лиглиптином и метформином.
Технические характеристики
(1) Таблетки линаглиптин-метформин (I): каждая таблетка содержит 2,5 мг линаглиптина и 500 мг гидрохлорида метформина.
(2) Таблетки линаглиптин-метформин (II): каждая таблетка содержит 2,5 мг линаглиптина и 850 мг гидрохлорида метформина.
(3) Таблетки лиглиптин-метформин (III): каждая таблетка содержит 2,5 мг лиглиптина и 1000 мг гидрохлорида метформина.
Дозировка
Рекомендуемая дозировка
Доза данного препарата должна быть индивидуальной в зависимости от эффективности и переносимости и не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу 2,5 мг лиглиптина/1000 мг гидрохлорида метформина два раза в день. Этот продукт следует принимать два раза в день во время еды. Дозу следует увеличивать постепенно, чтобы уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные метформином.
Рекомендуемая начальная доза.
Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза составляет 2,5 мг лиглиптина и текущая доза метформина, принимаемая дважды в день во время еды.
Пациенты, уже принимающие два отдельных препарата, лиглиптин и метформин, могут быть переведены на этот препарат, содержащий одинаковую дозу обоих препаратов.
Безопасность и эффективность перехода на этот препарат не изучалась специально у пациентов, которые ранее использовали другие пероральные гипогликемические средства. Любые изменения в лечении диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и под соответствующим контролем, так как могут произойти изменения в гликемическом контроле.
Рекомендуемая дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
Перед началом лечения данным препаратом и в последующем периодически следует оценивать функцию почек.
Данный препарат противопоказан пациентам с расчетной скоростью гломерулярной фильтрации (eGFR) менее 45 мл/мин/1,73 м2.
Отмените этот препарат, если впоследствии показатель eGFR пациента упадет ниже 45 мл/мин/1,73 м2.
Прекращение лечения из-за процедур визуализации с йодированным контрастом
Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ может привести к контрастной нефропатии, которая может вызвать накопление метформина и повышенный риск развития молочнокислого ацидоза. Поэтому пациенты, которым назначен данный вид теста, должны прекратить прием этого препарата до или во время проведения теста. Через 48 часов после процедуры визуализации повторно оцените уровень eGFR; если функция почек стабильна, возобновите лечение данным препаратом.
[Побочные реакции] По данным зарубежной литературы
Ниже описаны серьезные побочные реакции.
Молочнокислый ацидоз
панкреатит
Сердечная недостаточность
Сочетание с препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию
Реакции гиперчувствительности
Уровень витамина В12
Пемфигус вульгарис
Рабдомиолиз
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в различных и обширных условиях, частота побочных реакций на препараты, наблюдаемая в ходе клинических испытаний, не сопоставима напрямую с частотой побочных реакций в клинических испытаниях других препаратов и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Лиглиптин/метформин
Безопасность совместного применения лиглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина (средняя суточная доза около 1800 мг) оценивалась в клиническом исследовании 2816 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение в течение ≥12 недель.
Было проведено три плацебо-контролируемых исследования лиглиптина + метформина: два исследования продолжительностью 24 недели и одно исследование продолжительностью 12 недель. В трех плацебо-контролируемых исследованиях нежелательные явления возникали у ≥5% пациентов (n=875), принимавших лиглиптин+метформин, и были более распространены, чем у пациентов, принимавших плацебо+метформин (n=539), и включали назофарингит (5,7% против 4,3%).
В 24-недельном исследовании с причинно-следственной связью ≥5% пациентов, принимавших лиглиптин + метформин, сообщили о нежелательных явлениях, что выше, чем у пациентов, принимавших плацебо, как показано в таблице 1.
Таблица 1
В 24-недельном исследовании с определенным дизайном причин, ≥5% пациентов, получавших лиглиптин + метформин, сообщили о нежелательных явлениях, что значительно больше, чем среди пациентов, получавших плацебо
Плацебо
n=72 монотерапия лиглиптином
n=142 монотерапия метформином
n=291 Комбинированное лечение лиглиптином и метформином
n=286 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) назофарингит 1 (1,4) 8 (5,6) 8 (2,7) 18 (6,3) диарея 2 (2,8) 5 (3,5) 11 (3,8) 18 (6,3) Другие побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях при лечении лиглиптином + метформин, были реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек или бронхиальная гиперреактивность). ), кашель, снижение аппетита, тошнота, рвота, кожный зуд и панкреатит.
Лиглиптин
Нежелательные реакции, которые отмечались у ≥2% пациентов, получавших лиглиптин 5 мг, и чаще, чем в группе плацебо, включали назофарингит (7,0% против 6,1%), диарею (3,3% против 3,0%) и кашель (2,1% против 1,4%).
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях монотерапии лиглиптином, были реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, местное шелушение кожи или бронхиальная гиперреактивность) и миалгия. В рамках программы клинических испытаний частота возникновения панкреатита при лечении лиглиптином составила 15,2 случая на 10 000 пациенто-лет, по сравнению с 3,7 случаями на 10 000 пациенто-лет при лечении контрольным препаратом (плацебо и активная контрольная сульфонилмочевина). Еще три случая панкреатита возникли после приема последней дозы лиглиптина.
Метформин
Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с началом приема метформина, были диарея, тошнота/рвота, метеоризм, недомогание, диспепсия, абдоминальный дискомфорт и головная боль.
Гипогликемия
Лиглиптин/метформин
В 24-недельном аналитическом исследовании гипогликемия была зарегистрирована у 4 из 286 человек (1,4%), получавших лиглиптин + метформин, у 6 из 291 человека (2,1%), получавших метформин, и у 1 из 72 человек (1,4%), получавших плацебо. Неблагоприятные реакции на гипогликемию были основаны на всех сообщениях о гипогликемии. У некоторых пациентов сопутствующие измерения глюкозы крови не требовались или сопутствующие измерения глюкозы крови были нормальными. Поэтому невозможно окончательно определить, что все эти сообщения отражают истинную гипогликемию.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
В 52-недельном исследовании, включавшем 133 пациента с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин/1,73 м2), лиглиптин был дополнительно оценен в качестве дополнительного терапевтического средства к существующему гипогликемическому препарату.
В целом, частота нежелательных явлений, включая тяжелую гипогликемию, была аналогична той, о которой сообщалось в других исследованиях лиглиптина. В частности, повышенная частота гипогликемии наблюдалась в течение первых 12 недель, когда фоновая гипогликемическая терапия оставалась стабильной, из-за увеличения числа бессимптомных гипогликемических событий (63% для лиглиптина против 49% для плацебо). По крайней мере, об одной подтвержденной симптоматической гипогликемии (сопровождавшейся повышением уровня глюкозы на кончике пальца ≤54 мг/дл) сообщили 10 (15%) и 11 (17%) пациентов в группах, получавших лиглиптин и плацебо, соответственно. За тот же промежуток времени 3 (4,4%) и 3 (4,6%) пациента в группах, получавших лиглиптин и плацебо, соответственно, сообщили о тяжелом гипогликемическом событии (определяемом как событие, потребовавшее помощи другого человека для активного введения углеводов, глюкагона или других реанимационных мер). О событиях, считающихся угрожающими жизни или требующими госпитализации, сообщили 2 (2,9%) и 1 (1,5%) пациент в группах, получавших лиглиптин и плацебо, соответственно.
Функция почек, определяемая по среднему уровню ЭГФР и клиренсу креатинина, не изменилась в течение 52 недель лечения по сравнению с плацебо.
Лабораторные исследования
Лигаглиптин
Повышение уровня мочевой кислоты: более частым и на ≥1% более частым изменением лабораторных показателей в группе лиглиптина по сравнению с группой плацебо было повышение уровня мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо по сравнению с 2,7% в группе лиглиптина).
Повышение уровня липазы: В плацебо-контролируемом клиническом исследовании лиглиптина у пациентов с микроальбуминурией или макроальбуминурией при диабете 2 типа концентрация липазы увеличилась в среднем на 30% от исходного уровня до 24 недель в группе лиглиптина по сравнению со средним снижением на 2% в группе плацебо. Доля пациентов с уровнем липазы выше верхней границы нормы в 3 раза составила 8,2% и 1,7% в группах лиглиптина и плацебо соответственно.
Метформин
Снижение всасывания витамина B12: Лечение метформином связано со снижением всасывания витамина B12, что может привести к клинически значимому дефициту витамина B12 (например, мегалобластической анемии) (см. [Меры предосторожности]).
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены после выхода препарата на рынок, но поскольку о них спонтанно сообщали пациенты неопределенного размера, часто невозможно точно оценить частоту этих побочных реакций или четко определить их причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Лиглиптин
Острый панкреатит, включая панкреатит со смертельным исходом
Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию с быстрым началом, ангионевротический отек и эксфолиативные заболевания кожи
тяжелая, инвалидизирующая артралгия
высыпания
герпетиформный аспергиллез
язвы во рту, стоматит
Метформин
Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное поражение печени
Противопоказания]
Данный продукт противопоказан пациентам с
Тяжелая почечная недостаточность (eGFR менее 45 мл/мин/1,73 м2).
Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.
Острые состояния, которые могут повлиять на функцию почек, например, обезвоживание, тяжелая инфекция, шок.
Состояния, которые могут вызвать гипоксию тканей (особенно острые состояния или обострение хронических заболеваний), например, декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно начавшийся инфаркт миокарда и шок.
Тяжелые инфекции и травмы, крупные хирургические операции с клинической гипотонией и гипоксией и т.д.
Продромальная фаза диабетической комы.
Печеночная недостаточность, острый алкоголизм, злоупотребление алкоголем.
Некорригированный дефицит витамина B12, фолиевой кислоты.
— Реакции гиперчувствительности к лиглиптину, метформину или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав данного препарата, например, возникновение тахифилактических реакций, ангионевротического отека, эксфолиативного заболевания кожи, крапивницы или бронхиальной гиперреактивности во время применения лиглиптина.
[Меры предосторожности].
Молочнокислый ацидоз
Метформин
Были зарегистрированы постмаркетинговые случаи молочнокислого ацидоза, вызванного метформином, в том числе со смертельным исходом. Эти случаи имеют коварное начало и сопровождаются неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, нарушение дыхания или повышенная сонливость; однако у пациентов с тяжелым ацидозом наблюдались гипотермия, гипотензия и трудноизлечимая брадикардия. Метформин-ассоциированный молочнокислый ацидоз проявляется в виде снижения рН (<7,35), повышения концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), метаболического ацидоза с анионным промежутком (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышения соотношения лактат/пируват; уровень метформина в плазме обычно составляет >5 мкг/мл. Метформин снижает поглощение лактата печенью и повышает лактат в крови. уровень, что может повысить риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов с высоким риском.
При подозрении на молочнокислый ацидоз, вызванный метформином, немедленно проведите общие поддерживающие мероприятия в условиях стационара и немедленно прекратите прием препарата. Пациентам, принимающим данный препарат, у которых диагностирован молочнокислый ацидоз или у которых молочнокислый ацидоз сильно подозревается, рекомендуется немедленный гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (в хороших гемодинамических условиях диализный клиренс метформина может достигать 170 мл/мин). Гемодиализ часто приводит к обратному развитию и восстановлению симптомов.
Проинформируйте пациентов и членов их семей о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктируйте их о необходимости прекратить прием препарата в случае их появления и сообщить об этих симптомах своему медицинскому работнику.
Рекомендации по снижению и лечению метформин-ассоциированного молочнокислого ацидоза приведены ниже для каждого из известных и возможных факторов риска метформин-ассоциированного молочнокислого ацидоза.
Почечная недостаточность: постмаркетинговые случаи молочнокислого ацидоза, вызванного метформином, наблюдались в основном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и метформин-ассоциированного молочнокислого ацидоза увеличивается с тяжестью почечной недостаточности, поскольку метформин выводится в основном через почки. Клинические рекомендации, основанные на функции почек пациента, включают.
● Перед началом лечения данным препаратом определите скорость гломерулярной фильтрации (eGFR).
● Данный препарат противопоказан пациентам с показателем ЭГФР ниже 45 мл/мин/1,73 м2.
● Получайте результаты анализа ЭГФР не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих данный препарат. У пациентов с повышенным риском почечной недостаточности (например, пожилых) следует чаще оценивать функцию почек.
● Прием препарата следует временно прекратить у пациентов с острыми состояниями, влияющими на функцию почек, такими как обезвоживание, тяжелая инфекция или шок.
Лекарственное взаимодействие: сочетание данного препарата с некоторыми лекарственными средствами может повысить риск развития метформин-ассоциированного молочнокислого ацидоза: препараты, ухудшающие функцию почек [включая антигипертензивные средства, диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)], препараты, вызывающие значительные гемодинамические изменения, препараты, влияющие на кислотно-щелочной баланс, или препараты, увеличивающие накопление метформина. Поэтому следует рассмотреть возможность более частого наблюдения за пациентами.
Пациенты в возрасте ≥65 лет: риск развития метформин-ассоциированного молочнокислого ацидоза увеличивается с возрастом пациента, так как у пожилых пациентов вероятность развития нарушений функции печени, почек или сердца выше, чем у молодых пациентов. Функция почек должна оцениваться чаще у пожилых пациентов.
Рентгенологические исследования с использованием контрастных веществ: Внутривенное введение йодированных контрастных веществ у пациентов, получающих лечение метформином, может привести к острому снижению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Поэтому пациенты, планирующие такие обследования, должны прекратить прием метформина до или во время обследования. Через 48 часов после процедуры визуализации повторно оцените уровень eGFR; если функция почек стабильна, возобновите лечение данным препаратом.
Хирургия или другие операции: приостановка приема пищи и жидкости во время хирургического вмешательства или других операций может повысить риск гиповолемии, гипотензии и нарушения функции почек. Прием данного препарата следует приостановить, пока пациент ограничивает потребление пищи и жидкости. Метформин следует отменить при проведении хирургических операций под обычной, спинальной или эпидуральной анестезией. Лечение следует возобновлять не ранее чем через 48 часов после операции или после возобновления кормления и оценки стабильности функции почек.
Гипоксическое состояние: сообщалось о нескольких постмаркетинговых случаях молочнокислого ацидоза, вызванного метформином, в условиях острой застойной сердечной недостаточности (особенно при неадекватной перфузии и недостатке кислорода). Циркуляторный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния с дефицитом кислорода были связаны с молочнокислым ацидозом и могут также привести к преренальной азотемии. При возникновении подобных явлений прием препарата следует прекратить.
Чрезмерное употребление алкоголя: Алкоголь может усиливать действие метформина на метаболизм лактата, что может повысить риск развития метформин-ассоциированного молочнокислого ацидоза. Пациентов предупреждают о том, что во время приема этого препарата нельзя употреблять чрезмерное количество алкоголя.
Печеночная недостаточность: У пациентов с печеночной недостаточностью может возникнуть связанный с метформином молочнокислый ацидоз. Это может быть связано с повышением уровня лактата в крови в результате нарушения клиренса лактата. Поэтому следует избегать применения данного препарата у пациентов с клиническими или лабораторными признаками печеночной недостаточности.
Панкреатит
Сообщалось об остром панкреатите, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимавших лиглиптин. В исследовании CARMELINA острый панкреатит был зарегистрирован у 9 (0,3%) пациентов, получавших лиглиптин, и у 5 (0,1%) пациентов, получавших плацебо. Острый панкреатит со смертельным исходом развился у двух пациентов, получавших лиглиптин в ходе исследования CARMELINA.
Важно проявлять повышенную бдительность в отношении возможных признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит немедленно прекратите прием препарата и проведите соответствующее лечение. Неизвестно, существует ли повышенный риск развития панкреатита у пациентов с предыдущей историей панкреатита.
Сердечная недостаточность
Пациенты с сердечной недостаточностью подвержены более высокому риску гипоксии и почечной недостаточности. Пациенты с сердечной недостаточностью подвержены более высокому риску гипоксии и почечной недостаточности. Пациенты со стабильной хронической сердечной недостаточностью могут принимать метформин при регулярном контроле функции сердца и почек.
Корреляция между терапией ингибиторами ДПП-4 и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистых исходов, проведенных для двух других представителей класса ингибиторов ДПП-4. В этих испытаниях оценивались пациенты с диабетом 2 типа, а также с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Перед началом лечения пациентов с риском сердечной недостаточности (например, с предшествующей историей сердечной недостаточности и историей почечной недостаточности) следует рассмотреть риски и преимущества данного препарата, и такие пациенты должны наблюдаться на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности во время лечения. Информировать пациентов о характерных признаках и симптомах сердечной недостаточности и сообщать о таких признаках и симптомах сразу же после их появления. Если развивается сердечная недостаточность, оценивайте и лечите ее в соответствии с текущими критериями лечения и рассмотрите возможность прекращения приема данного препарата.
Почечная недостаточность
Метформин выводится преимущественно почками, и риск накопления метформина и молочнокислого ацидоза возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. Данный продукт противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с расчетной скоростью гломерулярной фильтрации (eGFR) менее 45 мл/мин/1,73 м2 .
Если прием данного препарата прекращен из-за признаков нарушения функции почек, лечение можно продолжить с той же общей суточной дозой лиглиптина 5 мг в виде одной таблетки. Для применения лиглиптина у пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Применение метформина у пациентов с печеночной недостаточностью может привести к развитию молочнокислого ацидоза. Применение данного препарата не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью.
Использование лекарств, которые, как известно, могут вызвать гипогликемию
Известно, что проинсулиновые секретагоги и инсулин могут вызывать гипогликемию. В одном клиническом исследовании частота гипогликемии, вызванной комбинацией лиглиптина с проинсулинсекретирующим препаратом (например, сульфонилмочевиной), была выше, чем при приеме плацебо. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдалась более высокая частота гипогликемии при использовании данного препарата в комбинации с инсулином. Метформин может повышать риск гипогликемии при совместном приеме с инсулином и/или инсулинотропными гормонами. Поэтому при использовании данного препарата для снижения риска гипогликемии требуются более низкие дозы инсулинотропных средств или инсулина.
Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лиглиптин. Эти реакции включают аллергические реакции с быстрым началом, ангионевротический отек и эксфолиативные заболевания кожи. Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии лиглиптином, а в некоторых случаях — после приема первой дозы препарата. При подозрении на тяжелую реакцию гиперчувствительности прием препарата следует прекратить, оценить другие возможные причины и назначить альтернативное лечение сахарного диабета.
Сообщалось об ангионевротическом отеке у пациентов, получавших другие ингибиторы ДПП-4. Поскольку неизвестно, будет ли у этой группы пациентов также наблюдаться склонность к ангионевротическому отеку при лечении данным препаратом, данный препарат следует применять с осторожностью у этой группы пациентов.
Уровень витамина В12
В ходе 29-недельного контролируемого клинического исследования метформина было обнаружено, что примерно у 7% пациентов, получавших метформин, уровень витамина B12 в сыворотке крови снизился с нормального до ниже нормы без клинических признаков. Эти снижения могут быть связаны с нарушением всасывания витамина B12 из комплекса внутреннего фактора витамина B12, и эти снижения могут быть связаны с анемией или неврологическими проявлениями. Этот риск может быть больше связан с длительным лечением пациентов метформином, и были постмаркетинговые сообщения о гематологических и неврологических побочных эффектах. Снижение уровня витамина B12 быстро восстанавливается при прекращении приема метформина или при использовании добавок витамина B12. Рекомендуется ежегодно проверять гематологические показатели у пациентов, использующих данный препарат, а также наблюдать за любыми явными отклонениями и принимать соответствующие меры. Некоторые отдельные пациенты (с недостаточным потреблением или усвоением витамина B12 или кальция), по-видимому, склонны к более низким, чем нормальным уровням витамина B12. Рутинный анализ сыворотки крови на витамин B12 может проводиться у этих пациентов каждые 2-3 года.
Тяжелая, инвалидизирующая артралгия
В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелой, инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время между началом медикаментозного лечения и появлением симптомов варьируется от одного дня до нескольких лет. После прекращения приема препарата у пациентов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов наблюдался рецидив симптомов при повторном приеме того же препарата или другого ингибитора ДПП-4. Учитывая, что ингибиторы ДПП-4 могут вызывать сильную боль в суставах, прием препарата следует прекратить в случае необходимости.
Герпетиформный аспергиллез
В исследовании CARMELINA о герпетическом аспергиллезе сообщили 7 (0,2%) пациентов, получавших лиглиптин, из которых 3 были госпитализированы по поводу герпетического аспергиллеза; у пациентов, получавших плацебо, таких сообщений не было. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетиформного аспергиллеза, связанного с приемом ингибитора ДПП-4 и потребовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно выздоравливали после проведения местной или системной иммуносупрессивной терапии и прекращения приема ингибиторов ДПП-4. Посоветуйте пациентам сообщать о появлении волдырей или пузырьков во время лечения данным препаратом. При подозрении на герпетиформный аспергиллез прекратите использование продукта и обратитесь к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Женщины с детородным потенциалом и мужчины
Обсудите возможность незапланированной беременности с пременопаузальными женщинами, поскольку лечение метформином может вызвать овуляцию у некоторых ановуляторных женщин.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Метформин не рекомендуется пациентам, которые планируют беременность или уже беременны, но инсулин может использоваться для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, тем самым снижая риск пороков развития плода.
Краткое описание рисков
Данные о применении данного препарата и лиглиптина у беременных женщин ограничены и недостаточны для информирования о риске серьезных врожденных дефектов или выкидыша, связанных с данным препаратом или лиглиптином. В опубликованных исследованиях применения метформина во время беременности не сообщалось о какой-либо четкой связи между метформином и риском серьезных врожденных дефектов или выкидыша [см. данные]. Существует риск, связанный с плохо контролируемым диабетом во время беременности, как для матери, так и для плода [см. раздел «Клинические аспекты»].
Предполагаемая фоновая частота серьезных врожденных дефектов составляет от 6% до 10% у женщин с прегестационным диабетом с HbA1c>7% и достигает 20%-25% у женщин с HbA1c>10%. Оценки фонового риска выкидыша в популяции, указанной для данного показания, пока отсутствуют. В общей популяции США фоновые оценки риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляют 2%-4% и 15%-20%, соответственно.
Клинические соображения
Связанный с заболеванием материнский и/или эмбрионально-плодовый риск
Плохо контролируемый диабет при беременности может повысить риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольного аборта, преждевременных родов и родовых осложнений. Плохо контролируемый диабет может увеличить риск тяжелых врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с крупными детьми в плоде.
Данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не выявили четкой связи между метформином и серьезными врожденными дефектами, выкидышами или неблагоприятными исходами для матери или плода при применении во время беременности. Однако из-за методологических ограничений, включая малый размер выборки и непоследовательность контрольных групп, эти исследования не смогли окончательно установить отсутствие ассоциированного риска с метформином.
Лактация
Метформин может выделяться через грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения метформином
Краткое описание рисков
Нет информации о наличии или отсутствии данного препарата или лиглиптина в грудном молоке человека, влиянии на грудных детей или влиянии на лактацию. Существует ограниченное количество опубликованных исследований, сообщающих о наличии метформина в грудном молоке человека [см. данные]. Однако недостаточно информации для определения влияния метформина на кормящих младенцев и нет информации о влиянии метформина на лактацию. Поэтому преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья младенца должны рассматриваться с учетом клинической потребности матери в данном продукте, потенциального неблагоприятного воздействия продукта на кормящего младенца и потенциального неблагоприятного воздействия основного заболевания матери на кормящего младенца.
Данные
В опубликованных клинических исследованиях грудного вскармливания сообщается, что метформин присутствует в человеческом молоке, что приводит к поступлению в организм младенца доз, составляющих приблизительно от 0,11% до 1% от скорректированной дозы по массе тела матери, при этом соотношение молоко/плазма составляет от 0,13 до 1. Однако исследования не были предназначены для окончательного определения риска применения метформина во время грудного вскармливания из-за небольшого размера выборки и ограниченного количества собранных данных о побочных явлениях у младенцев.
[педиатрическое применение].
Безопасность и эффективность данного препарата у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Гериатрическое применение】Согласно зарубежной литературе
Лиглиптин редко выводится почками, тогда как метформин выводится в основном почками. Учитывая, что с возрастом функция почек снижается, данный препарат следует применять с осторожностью в пожилом возрасте.
Лиглиптин
В 15 клинических исследованиях лиглиптина было 4040 пациентов с диабетом 2 типа, получавших лиглиптин 5 мг; 1085 (27%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 131 (3%) пациент — в возрасте 75 лет и старше. Из них 2566 пациентов были включены в 12 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований; 591 (23%) пациент был в возрасте 65 лет и старше, а 82 (3%) — в возрасте 75 лет и старше. Исследование не выявило различий в общей безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому корректировка дозы для пожилых людей не рекомендуется. Однако клинические исследования лиглиптина не выявили различий в реакции на лечение между пожилыми и молодыми пациентами и не могут исключить некоторых пожилых пациентов с более высокой чувствительностью.
Метформин
Хотя различия в реакции между пожилыми и молодыми пациентами не были выявлены в других зарегистрированных клинических опытах, достаточное количество пожилых пациентов не было включено в контролируемые клинические исследования метформина, чтобы определить, есть ли различия в реакции между ними и молодыми пациентами. В целом, пожилым пациентам рекомендуется тщательно подбирать дозу, обычно начиная с нижней границы диапазона доз, из-за снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также более частых сопутствующих заболеваний или приема других лекарств и более высокого риска развития молочнокислого ацидоза. У пожилых пациентов следует чаще оценивать функцию почек.
[Лекарственное взаимодействие].
Лекарственное взаимодействие с метформином
Ингибиторы карбоновой ангидразы
Топирамат или другие ингибиторы карбоновой ангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид) часто снижают концентрацию бикарбоната в сыворотке крови и вызывают гиперхлоремический метаболический ацидоз без анионного зазора. Сочетание этих препаратов с данным продуктом может повысить риск развития молочнокислого ацидоза. Следует рассмотреть возможность более частого наблюдения за этими пациентами.
Препараты, которые могут снижать клиренс метформина
Некоторые препараты могут влиять на почечную канальцевую транспортную систему, обычно участвующую в почечной элиминации метформина (например, транспортер органических катионов-2 [OCT2]/ингибиторы транспорта оттока полинаркотических и токсичных соединений [MATE], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), и их сочетание с данным препаратом может увеличить системную экспозицию метформина и повысить риск развития молочнокислого ацидоза. . Рассмотрите преимущества и риски комбинирования лекарств.
Алкоголь
Известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Пациентов предупреждают о том, что во время приема данного препарата не следует употреблять чрезмерное количество алкоголя.
Лекарственное взаимодействие с лиглиптином
Индукторы ферментов Р-гликопротеина и CYP3A4
Рифампицин может снижать экспозицию лиглиптина, что позволяет предположить, что эффективность лиглиптина может быть снижена при сочетании с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами CYP 3A4. Поскольку данный препарат представляет собой комбинацию лиглиптина и метформина в фиксированной дозе, при необходимости сочетания с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами CYP 3A4 настоятельно рекомендуется заместительная терапия (без лиглиптина).
Проинсулиновые секретагоги или инсулин
При сочетании данного препарата с проинсулиновыми секретолитиками (например, сульфонилмочевинами) или инсулином может потребоваться более низкая доза проинсулинового секретолитика или инсулина для снижения риска гипогликемии.
Лекарства, влияющие на гликемический контроль
Применение некоторых лекарств часто приводит к гипергликемии и выводит сахар в крови из-под контроля. К ним относятся тиазиды и другие диуретики, глюкокортикоиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, ниацин, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда пациенту назначаются эти препараты, он должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы обеспечить надлежащий контроль уровня глюкозы в крови. При отмене этих препаратов у пациентов, принимающих данный препарат, следует внимательно следить за состоянием пациентов на предмет гипогликемии.
[Передозировка].
В случае передозировки этого препарата обратитесь в центр контроля отравлений. Применять общепринятые поддерживающие меры (например, удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг и разработка мер поддерживающего лечения) на основании клинического состояния полости рта пациента. Удаление лиглиптина при гемодиализе или перитонеальном диализе маловероятно. Однако при хороших гемодинамических условиях клиренс метформина при диализе может достигать 170 мл/мин, поэтому гемодиализ может быть эффективен для удаления накопленного метформина у пациентов с подозрением на передозировку.
Лиглиптин
В контролируемых клинических исследованиях на здоровых людях однократная доза лиглиптина до 600 мг (в 120 раз превышающая рекомендуемую суточную дозу) не вызывала дозозависимых клинических побочных реакций. Опыт применения доз свыше 600 мг у человека отсутствует.
Метформин
Случаи передозировки метформина, включая прием внутрь количества, превышающего 50 г. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформином не была установлена. О молочнокислом ацидозе сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Таблетки лиглиптин-метформин представляют собой комбинацию лиглиптина и метформина.
Лиглиптин
Лиглиптин является ингибитором дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которая разрушает глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Лиглиптин повышает концентрацию активированного гормона глюкагона, стимулирует высвобождение инсулина глюкозозависимым образом и снижает уровень циркулирующего глюкагона. Оба этих энтероинсулиновых гормона участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Секреция энтероинсулина поддерживается на низком базальном уровне в течение дня и повышается сразу после приема пищи. В условиях нормального или повышенного уровня глюкозы GLP-1 и GIP увеличивают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы, а печеночная экскреция глюкозы уменьшается.
Метформин
Метформин снижает печеночный глюконеогенез, подавляет кишечное всасывание глюкозы и повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы.
Токсикологические исследования
Лиглиптин
Генотоксичность: Отрицательные результаты теста Эймса, теста на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и микроядерного теста in vivo для лиглиптина.
Репродуктивная токсичность: В тесте на фертильность у крыс при дозах до 240 мг/кг (примерно в 943 раза больше клинической дозы по экспозиции AUC) лиглиптина не наблюдалось никаких негативных эффектов на раннее эмбриональное развитие, спаривание, фертильность или зачатие. Беременным крысам и кроликам лиглиптин вводили в период органогенеза в дозах до 240 и 150 мг/кг (примерно в 943 и 1943 раза больше клинической дозы 5 мг, соответственно, по экспозиции), и никаких негативных последствий для развития не наблюдалось. У крыс, получавших лиглиптин с 6-го дня беременности по 21-й день лактации (в 49 раз превышающий клиническую дозу 5 мг по экспозиции), не наблюдалось никаких негативных последствий для функций, поведения или воспроизводства потомства.
Канцерогенность: В 2-летнем испытании канцерогенности на самцах и самках крыс лиглиптин не увеличивал заболеваемость опухолями в дозах 6, 18 и 60 мг/кг (60 мг/кг примерно в 418 раз превышает клиническую дозу 5 мг/день по экспозиции AUC). В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах лиглиптин не увеличивал заболеваемость опухолями у самцов и самок при дозах 80 мг/кг и 25 мг/кг (примерно в 35 и 270 раз больше клинической дозы по AUC воздействия) соответственно. Частота возникновения лимфомы увеличивалась у самок мышей при высоких дозах лиглиптина 80 мг/кг (примерно в 215 раз больше клинической дозы по экспозиции AUC).
Метформин
Генотоксичность: тест Метформина Эймса, тест на мутацию генов клеток лимфомы мыши, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека и микроядерный тест in vivo у мышей были отрицательными.
Репродуктивная токсичность: На фертильность самцов и самок крыс, получавших метформин в дозе 600 мг/кг/день, что примерно в два раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) с учетом площади поверхности тела, это не повлияло. У беременных кроликов, получавших метформина гидрохлорид до 600 мг/кг/сутки в период органогенеза, что примерно в 6 раз превышает клиническую дозу 2000 мг в пересчете на площадь поверхности тела, не наблюдалось неблагоприятных последствий для развития.
Канцерогенность: Метформин 900 мг/кг/день в течение 104 недель у крыс и 1500 мг/кг/день в течение 91 недели у мышей, что примерно в 4 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека 2000 мг в расчете на площадь поверхности тела, канцерогенность не наблюдалась у мышей и самцов крыс, повышенная частота доброкачественных мезенхимальных полипов матки наблюдалась у самок крыс при 900 мг/кг/день.
Исследования компаундирования
У беременных крыс, получавших лиглиптин с метформином в период органогенеза в дозе, эквивалентной максимальной рекомендованной клинической дозе, не наблюдалось неблагоприятных последствий для развития; повышенная частота деформации ребер и лопаток у плодов наблюдалась при введении метформина в комбинации в более высокой дозе, связанной с материнской токсичностью (экспозиция, превышающая или равная 9-кратной клинической дозе 2000 мг).
Фармакокинетика】Согласно зарубежной литературе
Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых людей показали, что применение данного препарата 2,5 мг/500 мг, 2,5 мг/850 мг и 2,5 мг/1000 мг комбинированных таблеток биоэквивалентно совместному применению соответствующих доз таблеток для монотерапии лиглиптином и метформином. Комбинированная таблетка фиксированной дозы лиглиптина 2,5 мг/метформина гидрохлорида 1000 мг, принимаемая во время еды, не привела к изменению общей экспозиции лиглиптина. AUC метформина не изменилась, но средняя пиковая концентрация метформина в крови снизилась на 18% при приеме во время еды. Было обнаружено, что время достижения пика метформина задерживается на 2 часа в присутствии приема пищи. Эти изменения вряд ли будут клинически значимыми.
Поглощение
Лиглиптин
Абсолютная биодоступность лиглиптина составляет приблизительно 30%. После перорального приема концентрация лиглиптина в крови снижается двухфазным образом при более длительном терминальном периоде полувыведения (> 100 часов), что связано с насыщением связывания лиглиптина и DPP-4. Однако длительная элиминация не способствует накоплению препарата. Эффективный период полувыведения лиглиптина определяется при многократном приеме пероральной дозы лиглиптина 5 мг и составляет примерно 12 часов. После однократного ежедневного приема лиглиптин 5 мг достигал устойчивых концентраций в крови к третьей дозе, при этом Cmax и AUC в устойчивом состоянии увеличивались в 1,3 раза по сравнению с первой дозой. В диапазоне доз 1-10 мг плазменная AUC лиглиптина увеличивалась непропорционально дозе.
Фармакокинетика лиглиптина была сходной у здоровых людей и у пациентов с диабетом 2 типа.
Метформин
Абсолютная биодоступность таблеток метформина гидрохлорида 500 мг в состоянии голодания составляет приблизительно 50-60%. Исследования, проведенные на разовых дозах пероральных таблеток метформина от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг, не показали пропорциональности с увеличением дозы, что объясняется снижением абсорбции, а не изменением элиминации.
Распространение
Лиглиптин
При однократном внутривенном введении дозы 5 мг лиглиптина здоровым людям средний видимый объем распределения в стабильном состоянии составил приблизительно 1110 л, что указывает на широкое распределение лиглиптина в тканях. Связывание лигаглиптина с белками плазмы снижалось в зависимости от концентрации с приблизительно 99% при 1 нмоль/л до 75%-89% при ≥30 нмоль/л, что указывает на насыщение связывания с ДПП-4 при увеличении концентрации лигаглиптина. При высоких концентрациях DPP-4 полностью насыщается, и 70-80% лиглиптина остается связанным с гемоглобином, а 20-30% не связывается в плазме. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью связывание в плазме крови не изменяется.
Метформин
Кажущийся объем распределения (V/F) метформина составил в среднем 654 ± 358 л после однократного перорального приема таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением 850 мг.
Связывание метформина с белками плазмы было незначительным по сравнению с более чем 90% связыванием сульфонилмочевины с белком. Вероятнее всего, метформин со временем распределяется в эритроциты. При обычно используемых клинических дозах и графиках дозирования таблеток метформина устойчивая концентрация метформина в крови достигается в течение 24-48 часов и обычно составляет <1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях метформина максимальная концентрация метформина в крови не превышала 5 мкг/мл даже при максимальной дозе.
Метаболизм
Лиглиптин
После перорального приема большая часть (около 90%) лиглиптина выводится в неизмененном виде, что указывает на то, что небольшая часть метаболизируется вторичным путем. Небольшая часть лиглиптина метаболизируется до нефармакологически активных метаболитов после абсорбции, демонстрируя устойчивую экспозицию 13,3% по отношению к лиглиптину.
Метформин
Исследования однократной дозы внутривенного введения у здоровых людей показали, что метформин выводится в первоначальной форме с мочой и не метаболизируется печенью (у людей не было выявлено метаболитов), а также не выводится через желчь.
Выделение
Лиглиптин
У здоровых людей после перорального приема [14C]лиглиптина примерно 85% радиоактивного компонента выводится через печеночно-кишечную систему (80%) или с мочой (5%) в течение 4 дней после приема. Почечный клиренс в стабильном состоянии составляет приблизительно 70 мл/мин.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что основным путем выведения метформина является почечная канальцевая секреция.
После перорального приема примерно 90% поглощенного препарата выводится почками в течение 24 часов, период полувыведения из плазмы составляет примерно 6,2 часа. Период полувыведения в крови составляет приблизительно 17,6 часов, что говорит о возможном распределении в эритроцитарных массах.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Исследования кинетических характеристик фармакокинетики лиглиптина и метформина не проводились у пациентов с почечной недостаточностью, принимавших данный препарат.
Лиглиптин
В стационарных условиях экспозиция лиглиптина у пациентов с легким нарушением функции почек была сопоставима с таковой у здоровых людей. У пациентов с умеренным нарушением функции почек средняя экспозиция лиглиптина в стационарных условиях была выше, чем у здоровых людей (увеличение AUCτ,ss на 71% и Cmax на 46%). Это увеличение не было связано с увеличением периода полураспада накопления, терминального периода полураспада или увеличением коэффициентов накопления. Почечная экскреция лиглиптина составляет менее 5% от принятой дозы и не зависит от снижения функции почек.
У пациентов с диабетом 2-го типа с тяжелыми нарушениями функции почек экспозиция в стабильном состоянии была примерно на 40% выше (увеличение AUC на 42% и Cmax на 35%), чем у пациентов с диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. В обеих группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа почечная экскреция препарата составила менее 7% от принятой дозы.
Метформин
У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения метформина в плазме и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается.
Печеночная недостаточность
Исследования фармакокинетического профиля лиглиптина и метформина у пациентов с печеночной недостаточностью, принимающих данный препарат, не проводились.
Лиглиптин
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) экспозиция лиглиптина в стабильном состоянии (AUCτ,ss) была примерно на 25% ниже, а Cmax,ss — на 36% ниже по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) AUCss и Cmax,ss лигаглиптина были примерно на 14% ниже, чем у здоровых людей. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) экспозиция была сопоставима с таковой у здоровых людей на основании AUC0-24 лиглиптина, а Cmax была примерно на 23% ниже, чем у здоровых людей. Снижение фармакокинетических параметров у пациентов с печеночной недостаточностью не приводит к снижению ингибирования DPP-4.
Метформина гидрохлорид
Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Индекс массы тела (ИМТ)/вес
Лиглиптин
По результатам популяционного фармакокинетического анализа ИМТ/масса тела не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику лиглиптина.
Пол
Лиглиптин
На основании популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимого влияния пола на фармакокинетику лиглиптина.
Метформина гидрохлорид
При анализе в зависимости от пола не было обнаружено существенных различий в фармакокинетических параметрах метформина между здоровыми людьми и пациентами с диабетом 2 типа. Аналогичным образом, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у мужчин и женщин.
Пожилые люди
Исследования фармакокинетического профиля лиглиптина и метформина после приема данного препарата у пожилых пациентов не проводились.
Лиглиптин
На основании популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику лиглиптина.
Метформина гидрохлорид
Ограниченные данные, полученные в ходе контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых людей, свидетельствуют о том, что у метформина снижен общий плазменный клиренс, продлен период полувыведения и увеличена Cmax по сравнению со здоровыми молодыми людьми. Из этих данных следует, что изменения фармакокинетики метформина с возрастом в первую очередь связаны с изменениями функции почек.
Дети
Исследования фармакокинетического профиля лиглиптина и метформина после приема данного препарата у педиатрических пациентов не проводились.
Этническая принадлежность
Лиглиптин
Исходя из имеющихся фармакокинетических данных, этническая принадлежность (включая европеоидов, латиноамериканцев, чернокожих и азиатов) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лиглиптина.
Метформина гидрохлорид
Фармакокинетические параметры метформина не изучались в зависимости от этнической принадлежности. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект был сопоставим у белых (n=249), чернокожих (n=51) и латиноамериканцев (n=24).
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные взаимодействия не изучались в отношении фармакокинетики данного препарата; однако отдельные компоненты данного препарата (лиглиптин и метформина гидрохлорид) были изучены.
Лиглиптин
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Лиглиптин является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP и не является индуктором изоферментов CYP (включая CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 4A11).
Лиглиптин является субстратом P-гликопротеина (P-gp), который ингибирует P-gp-опосредованный транспорт дигоксина в высоких концентрациях. На основании этих результатов и исследований лекарственного взаимодействия in vivo считается маловероятным, что лиглиптин будет взаимодействовать с другими субстратами P-gp в терапевтических концентрациях.
Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo
CYP3A4 или сильные индукторы P-gp (например, рифампицин) могут снизить воздействие лигаглиптина до менее чем терапевтических концентраций и, возможно, до неэффективных концентраций. Замена лиглиптина настоятельно рекомендуется пациентам, нуждающимся в таких препаратах. Исследования in vivo показали снижение склонности к лекарственным взаимодействиям в присутствии субстратов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и OCT. На основании результатов описанных фармакокинетических исследований корректировка дозы лиглиптина не рекомендуется.
Таблица 2 Влияние комбинированного дозирования на системную экспозицию лиглиптина
Совместное назначение Совместное назначение доза * доза лиглитазепама * среднее геометрическое отношение
(соотношение с/без совместного назначения)
Неэффективно = 1,0 AUC †Cmax Метформин 850 мг TID10 мг QD 1.201,03 Глибенкламид**1,75 мг#5 мг QD1.021,01 Пиоглитазон 45 мг QD10 мг QD1.131,07 Ритонавир 200 мг BID5 мг#2.012,96 Рифампин*** 600 мг QD5 мг QD0.600.56* Многократное введение дозы (устойчивое состояние), если не указано иное.
** При одновременном применении данного препарата с инсулинотропным средством (например, сульфонилмочевиной) или инсулином может потребоваться более низкая доза инсулинотропного средства или инсулина для снижения риска гипогликемии.
*** Для получения информации о клинических рекомендациях.
# Однократное введение дозы
Обеспечение Для лечения одной дозой AUC = AUC (0-24 ч), для лечения несколькими дозами AUC = AUC (TAU)
QD = один раз в день
BID = два раза в день
TID = три раза в день
Таблица 3 Влияние лиглиптина на системное воздействие совместно принимаемых препаратов
Совместное назначение Совместное назначение доза * доза лиглиптина * среднее геометрическое отношение
(соотношение с/без совместного назначения)
Неэффективно = 1,0 AUC †Cmax Метформин 850 мг TID10 мг QD Метформин 1,010,89 Глибенкламид***1,75 мг#5 мг QD Глибенкламид 0,860,86 Пиоглитазон 45 мг QD10 мг QD Пиоглитазон
Метаболит M-III
Метаболит M-IV 0,94
0.98
1.040.86
0.96
1,05 Дигоксин 0,25 мг QD5 мг QD Дигоксин 1,020,94 Симвастатин 40 мг QD10 мг QD Симвастатин
Симвастатиновая кислота 1,34
1.331.10
1,21 Варфарин 10 мг №5 мг QDR-Варфарин
S-варфарин
INR
PT0.99
1.03
0.93**
1.03**1.00
1.01
1.04**
1,15** Этинилэстрадиол и левоноргестрел Этинилэстрадиол 0,03 мг и левоноргестрел 0,150 мг QD5 мг QD Этинилэстрадиол
Левоноргестрел 1.01
1.091.08
1,13* Многократное введение дозы (устойчивое состояние), если не указано иное
# Однократное введение дозы
Обеспечение для лечения одной дозой AUC= AUC (0-24 ч), для лечения несколькими дозами AUC= AUC (TAU)
**AUC = AUC (0-168) и для конечной точки эффективности Cmax = Emax
*** При одновременном применении данного препарата с инсулинотропным средством (например, сульфонилмочевиной) или инсулином может потребоваться более низкая доза инсулинотропного средства или инсулина для снижения риска гипогликемии.
МНО = международное нормализованное отношение
ПТ = протромбиновое время
QD = один раз в день
TID = три раза в день
Метформина гидрохлорид
Таблица 4 Влияние комбинированного дозирования на системную экспозицию метформина в плазме крови
Совместное назначение Совместное назначение доза * доза метформина * среднее геометрическое отношение
(соотношение с/без совместного назначения)
Неэффективно = 1,0 AUC †Cmax глибенкламид***5мг850мг метформина 0,91‡0,93‡ нифедипин 10мг850мг метформина 1,161,21 пропранолол 40мг850мг метформина 0,900,94 ибупрофен 400мг850мг метформина 1,05‡1,07‡ выводится через почечную канальцевую секрецию Катионные препараты могут снижать выведение метформина: следует применять с осторожностью. Циметидин 400 мг850 мг Метформин 1.401.61 Ингибиторы карбоновой ангидразы могут вызвать метаболический ацидоз: следует применять с осторожностью. Топирамат** 100 мг 500 мг Метформин 1.251.17* Все метформин и совместно назначаемые препараты в одной дозе
Обеспечение
AUC = AUC (INF)
╪
Отношение среднего арифметического
*** При одновременном применении данного препарата с инсулинотропным средством (например, сульфонилмочевиной) или инсулином может потребоваться более низкая доза инсулинотропного средства или инсулина для снижения риска гипогликемии.
** В устойчивом состоянии при приеме 100 мг топирамата каждые 12 часов и 500 мг метформина каждые 12 часов: AUC = AUC (0-12ч)
Таблица 5 Влияние метформина на системное воздействие совместно принимаемых препаратов
Совместное назначение Совместное назначение доза * доза метформина * среднее геометрическое отношение
(соотношение с/без совместного приема)
Неэффективно = 1,0 AUC †Cmax глибенкламида** 5мг850мг §Глибенкламид 0,78‡0,63‡Фуросемид 40мг850мг Фуросемид 0,87‡0,69‡Нифедипин 10мг850мг Нифедипин 1,10§1,08 Пропранолол 40мг850мг Пропранолол 1,01§1,02 Ибупрофен 400 мг850 мг ибупрофена 0,97¶1,01¶ циметидин*** 400 мг850 мг циметидина 0,95§1,01* Все метформин и совместный прием в одной дозе
** Одновременное применение JENTADUETO с инсулинотропным средством (например, сульфонилмочевиной) или инсулином может потребовать более низкой дозы инсулинотропного средства или инсулина для снижения риска гипогликемии.
*** Препараты, выводимые путем почечной канальцевой секреции, могут увеличивать накопление метформина.
обеспечение
AUC = AUC(INF), если не указано иное
Отношение среднего арифметического ╪, p-значение разницы<0.05
§ Сообщено AUC (0-24 часа)
¶ Соотношение арифметических средних
[Хранение] Хранить в герметичном месте при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка】Упакованы в полиэтиленовые флаконы высокой плотности для пероральных твердых веществ со встроенным влагопоглотителем, 60 таблеток/бутылка, 1 флакон/коробка.
Срок годности】36 месяцев
【Стандарт исполнения】.
Номер официального утверждения】
[Владелец разрешения на продажу лекарств
Название: Guangdong East Sunshine Pharmaceutical Co.
Адрес: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Сонгшан, город Дунгуань, провинция Гуандун
Почтовый индекс: 523808
Номер телефона отдела продаж: 0769-85370280 Номер факса: 0769-85370206
Телефон медицинской консультации: 4006707855
Веб-сайт: http://pharm.hec.cn/
【Производственное предприятие】.
Название компании: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Адрес производства: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Сонгшан, город Дунгуань, провинция Гуандун
Почтовый индекс: 523808
Веб-адрес: http://pharm.hec.cn/