В настоящее время стареющее население Китая достигло 130 миллионов человек, и остеопороз стал серьезной медицинской и социальной проблемой в стареющем обществе. Профилактика остеопороза заключается, во-первых, в улучшении пиковой костной массы, повышении мышечной силы и качества костей; во-вторых, в развитии правильного питания и образа жизни для поддержания относительной стабильности костной массы и качества костей.
I. Препараты для снижения резорбции костной ткани
(A) Эстроген и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM)
Дисфункция яичников и эндокринные нарушения у женщин в пре- и постменопаузе в конечном итоге приводят к недостаточной секреции эстрогена, что является важной причиной остеопороза и психологических и органных дисфункций. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) когда-то была методом выбора для облегчения состояния, как путем ингибирования оборота костной ткани, так и путем уменьшения количества и подавления активности остеокластов. Эстроген способствует секреции кальцитонина и подавляет резорбцию костной ткани; повышает активность печеночного 25-(OH)D3 и почечного 1α-(OH)D3, увеличивает уровень 1,25-(OH)2D3 и способствует всасыванию кальция в кишечнике; снижает реакцию паратиреоидного гормона (ПТГ) на кальций крови, подавляет секрецию ПТГ и уменьшает резорбцию костной ткани. Эстроген также снижает уровень PGE2 и подавляет высвобождение IL-1, IL-6 и TNF.
Эстроген долгое время считался золотым стандартом для защиты женщин в постменопаузе. Наиболее часто используемым натуральным эстрогеном является эстрадиол (E2), который обладает наибольшей активностью. Связанный эстроген — это биологический агент, выделенный из мочи беременных лошадей, который обладает как прогестационной, так и андрогенной активностью. Постменопаузальные женщины обычно нуждаются в длительном приеме эстрогена, но могут испытывать побочные эффекты, такие как аномальная гиперплазия эндометрия и рак молочной железы. Раньше считалось, что периодическое добавление прогестина противодействует пролиферативному влиянию эстрогена на эндометрий, но недавнее влияние прогестина на качество жизни и болезнь Альцгеймера поставило под сомнение его использование. Также комбинация этих двух препаратов не снижает заболеваемость раком молочной железы. Хотя HRT полезна при остеопорозе, постменопаузальном женском синдроме, заболеваниях костей, сердечно-сосудистой системы, толстой кишки и болезни Альцгеймера, она может увеличить заболеваемость раком молочной железы и венозным тромбозом. В настоящее время считается, что HRT может последовательно использоваться для облегчения состояния пациентов со значительными сердечно-сосудистыми симптомами, но продолжительность применения должна быть короткой, доза — низкой, и требуется регулярное тестирование; для бессимптомных женщин с остеопорозом HRT может использоваться как средство против резорбции костей, но она не рекомендуется для профилактики хронических заболеваний.
В последнее десятилетие были разработаны селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs). Эти соединения ведут себя как агонисты в одних тканях и антагонисты в других, связываясь с рецепторами эстрогена. SERM предотвращают переломы позвонков и увеличивают минеральную плотность костной ткани (BMD) в позвоночнике и бедрах. СЭРМ значительно снижают частоту сердечно-сосудистых заболеваний или рака молочной железы, но могут повышать венозный тромбоз. Обычно используемые SERMs — это тамоксифен из группы триптанов и ралоксифен из группы бензотиофенов.
(ii) Кальцитонин (КТ)
Секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы млекопитающих и представляет собой пептид, состоящий из 32 аминокислот. В настоящее время можно синтезировать четыре типа КТ, а именно кальцитонин лосося (sCT), кальцитонин угря (eCT), кальцитонин человека (hCT) и кальцитонин свиньи (pCT), причем первые два используются чаще всего. Инъекции и назальные спреи КТ — это четыре препарата против резорбции костей, одобренные FDA для лечения остеопороза, наряду с алендронатом, ризедронатом и ралоксифеном.
СТ действует на взъерошенные края остеокластов, повышая мембранный потенциал остеокластов, изолируя их, подавляя их активность и уменьшая их количество. sCT (микегаксин) широко используется при первичном и вторичном остеопорозе, характеризующемся повышенной костной резорбцией и потерей кости. sCT предотвращает потерю кости и увеличивает BMD. sCT вводится внутримышечно в дозе 50 МЕ ежедневно или через день.
или 100 МЕ в день, или 200 МЕ в день в виде назального спрея (sCNS), может значительно уменьшить боль, улучшить активность и функции, а также повысить качество жизни, связанное со здоровьем. Однако длительное применение СТ может привести к устойчивости к препарату, известной как «побег», и у небольшого числа пациентов может наблюдаться гиперемия кожи лица или туловища и желудочно-кишечный дискомфорт, такой как тошнота и рвота. Назальные спреи имеют меньше побочных эффектов, чем инъекции. Хотя назальный спрей sCNS имеет ограниченное увеличение BMD, испытания продемонстрировали его значительную эффективность в предотвращении компрессионных переломов позвонков, и было показано, что sCNS эффективен в улучшении качества костной ткани.
Однократные ежедневные инъекции КТ подавляли оборот костной ткани в течение 24 часов, а изменения BMD или биохимических показателей резорбции кости были менее выраженными, чем у дифосфоната, но не было разницы в показателях опасности переломов или 95% доверительных интервалах. При применении средства против резорбции костной ткани эффективны для профилактики переломов до тех пор, пока BMD не снижается. Хотя содержание минералов в костной ткани обычно линейно коррелирует с прочностью кости и оказывает большее влияние на возникновение переломов, это не всегда так. КТ давно используется в клинической практике, имеет высокий профиль безопасности и может значительно повысить биомеханические свойства кости. В настоящее время разрабатываются пероральные лекарственные формы, чтобы в будущем сделать прием более удобным, особенно для пожилых людей с низким ИМТ, которые с трудом переносят бисфосфонаты.
(iii) Бисфосфонаты (БФ)
После лечения БФ у женщин в постменопаузе частота активации костных единиц значительно снижается, что значительно уменьшает пространство для реконструкции кости и, следовательно, увеличивает костную массу. ВР используется в клинической практике уже много лет и является чрезвычайно безопасным препаратом без явной токсичности, но может вызывать некоторые побочные эффекты, такие как воспаление желудочно-кишечного тракта, мышечные боли, повышение температуры тела, головная боль и ирит. Поскольку этот препарат может специфически связываться с местом активированного восстановления костной ткани, он не вызывает нарушений в работе печени, почек, сердца, легких и центральной нервной системы.
Алендронат
Алендронат — наиболее часто используемый и мощный ингибитор костной резорбции, способствующий гомеостазу кальция и увеличивающий содержание минералов в костной ткани. Терапия против резорбции кости направлена на снижение количества резорбции кости за цикл, а увеличение BMD может значительно снизить риск переломов. Алендронат обычно следует принимать перорально рано утром натощак и держать в вертикальном положении не менее получаса, в течение этого времени молоко, кофе или другие лекарства могут препятствовать эффективности препарата. Алендронат может вызывать пищеводные и желудочно-кишечные симптомы, но хорошо переносится большинством пациентов при стандартном приеме. Поскольку период полураспада алендроната на поверхности кости составляет несколько недель, прием препарата раз в неделю так же эффективен, как и ежедневный прием, в подавлении резорбции кости, т.е. достигается одинаковое количество и прочность кости.
Безопасность длительного применения АД выше. Биопсии подвздошной кости, взятые в течение 3 лет приема алендроната, показали нормальную минерализацию кости, гистологию кости, частоту активации, костную массу и образование новой кости, но оборот кости был снижен на 88%-95%. Нет однозначного мнения, нужно ли принимать АД постоянно или периодически в течение длительного времени. В заключение следует отметить, что в зависимости от BMD и биохимических тестов, пероральный АД может назначаться в режиме «прием-перерыв». Каков эффект комбинированной терапии с различными средствами против резорбции костей? По имеющимся проспективным данным, комбинированное применение алендроната и эстрогена или ралоксифена улучшает ИМТ позвоночника и бедер по сравнению с одиночными препаратами.
Препараты, способствующие образованию костной ткани
Лечение остеопороза заключается в подборе препаратов, которые благоприятно подавляют костную резорбцию и стимулируют костеобразование. Применение средств, препятствующих резорбции костной ткани, после фазы вызывает рассоединение и уменьшение образования костной ткани. Новые терапевтические перспективы предполагают использование агентов, стимулирующих костеобразование, отдельно или одновременно, с целью коррекции поверхности эрозии, оставленной остеокластической резорбцией, с одновременным восстановлением толщины трабекулярной кости и плотности минеральных солей. Кроме того, такие средства должны быть способны восстанавливать дефектные межтрабекулярные соединения для восстановления их микроархитектуры. Только сочетание всех корректирующих действий позволит восстановить нормальные механические свойства трабекулярной сети.
(i) Паратиреоидный гормон (ПТГ) 1-34 фрагмент
ПТГ является одним из важных пептидных гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфора и преобразование костной ткани, и может точно регулировать анаболические и катаболические процессы в кости. Фрагменты ПТГ в настоящее время стали важными стимуляторами костеобразования, а увеличение прочности костной ткани, вызванное ПТГ, было продемонстрировано на больших выборках РКИ. Препараты для формирования костной ткани могут использоваться в комбинации с ингибиторами костной резорбции. Комбинированное применение hPTH 1-34 и HRT у постменопаузальных женщин с остеопорозом восстановило костную массу до уровня выше уровня потери костной массы как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедра. hPTH имеет перспективное применение, но его механизм действия, разумные и эффективные сроки введения, доза, лекарственная форма и влияние препарата на биомеханику кортикальной кости, особенно минимальная эффективная доза для пожилых пациентов, безопасность длительного применения, устойчивость костной ткани к Однако механизм действия, разумные и эффективные сроки введения, доза, Однако механизм действия, разумное и эффективное время введения, доза, лекарственная форма и влияние препарата на биомеханику кортикальной кости, особенно минимальная эффективная доза, безопасность длительного применения, устойчивость костной ткани к ПТГ, комбинированное применение с другими препаратами, сравнение эффекта непрерывного и циклического введения, сравнение эффекта hPTH 1-34 и hPTH 1-84, влияние на эндогенную секрецию ПТГ и др. все еще требуют дальнейшего изучения.
(ii) Статины
Статины используются для стимуляции костеобразования путем ингибирования реакции синтеза холестерина, снижения выработки мевалоната и ингибирования HMGCoA-редуктазы; в то время как BP используются для ингибирования резорбции костной ткани, главным образом, путем блокирования синтеза якинилпирофосфата и фарнезилпирофосфата и ингибирования активности глутамилтранспептидазы, что приводит к гибели остеокластов. Эффекты статинов при клиническом применении все еще расходятся. Статины сначала метаболизируются в печени, поэтому лишь очень небольшое их количество попадает в костные клетки in vivo. Их эффективная доза в 10-20 раз выше, чем у животных, что может привести к серьезным побочным эффектам в печени и мышечной ткани. Хотя статины способствуют дифференцировке остеобластов, увеличивают мощные активные регуляторные факторы, а также увеличивают костную массу и уменьшают оборот костной ткани, не сообщалось о снижении частоты переломов, особенно в бедре. Несколько клинических исследований случай-контроль показали, что прием липидопонижающих препаратов может снизить частоту переломов, но не смогли предоставить достаточных доказательств.
(iii) Стронция ранелат (СР)
Стронций — это микроэлемент, который по своим химическим свойствам тесно связан с кальцием. Доклинические исследования показали, что SR может повышать ОМТ поясничного отдела позвоночника у женщин в постменопаузе. В настоящее время проводятся клинические испытания III фазы.
(iv) Препарат фтора
Фтор является остеофильным элементом, который может замещать OH- в гидроксиапатите (ГАП) и образовывать кристаллы фторапатита, которые более устойчивы к резорбции кости, чем ГАП. Фтор может способствовать заживлению микрофрактур, формированию новых костных трабекул и укреплению структуры кости, причем эффективность в некоторой степени зависит от дозы. Сочетание фторапатита и остеокальцина усиливает минерализацию кости и противостоит костной резорбции, что является одним из механизмов лечения остеопороза фтором. Фторид натрия может вызвать вторичный гиперпаратиреоз и усилить резорбцию костной ткани, что должно сопровождаться приемом кальция и витамина D. При лечении фтором может возникнуть раздражение желудочно-кишечного тракта, при этом пациенты испытывают анорексию, тошноту, рвоту, а в некоторых случаях боль вокруг суставов нижних конечностей или неполные стрессовые переломы. Переход на медленно высвобождающуюся лекарственную форму, сопровождаемую фосфатом кальция, или переход на монофторфосфаты может уменьшить проявление побочных эффектов, но не доказано, что они более эффективны при переломах. Применение фторида для лечения остеопороза остается спорным. Частота переломов позвоночника не снижается, несмотря на увеличение массы мезиальной кости. При длительном применении относительно высоких доз фторид постепенно накапливается в кости, что приводит к снижению качества костной ткани и дефектам минерализации. Биопсия подвздошного гребня показала хондромаляцию с повышенным содержанием фтора в кости.