Тлеющая миелома (ТММ) — клинически неоднородное заболевание, при этом у некоторых пациентов наблюдается медленное клиническое прогрессирование, похожее на моноклональный гаммоплазмоз неопределенного значения (МГУС), а у других — более агрессивное течение, описываемое как «миелома на ранней стадии». Не существует молекулярных маркеров для выявления факторов риска, связанных с прогрессированием заболевания, и в настоящее время рекомендуемым методом лечения остается наблюдение или добровольное участие пациентов в клинических испытаниях. Однако Международная рабочая группа по миеломе (IMWG) согласовала новое определение активной множественной миеломы, которое может изменить сроки лечения СММ. Исходя из имеющихся данных о лечении пациентов, рекомендуемое лечение для пациентов с СММ будет становиться все более актуальной темой. Гобриал и др. из Института рака Дана-Фарбер, Гарвардской медицинской школы, Бостон, США, рассмотрели существующие когнитивные и связанные с прогрессированием болезни факторы риска этого заболевания, одновременно выявив молекулярно-биологические особенности и изменения в клональных опухолевых клетках и стромальном микроокружении костного мозга. Наконец, рассматриваются результаты клинических испытаний на пациентах с SMM и представлены рекомендации по наблюдению за пациентами с этим уникальным заболеванием. и была опубликована в журнале BLOOD 27 ноября 2014 года. Хотя эффективная таргетная терапия множественной миеломы (ММ) доступна в течение последнего десятилетия, клиническая польза таргетной терапии затруднена из-за устойчивости к лекарствам, клональной эволюции и прогрессирования заболевания, что требует от нас дальнейшего изучения этого неуловимого заболевания. Однако существует спорное мнение, что начало лечения при симптомах ММ эквивалентно лечению солидных опухолей при их метастазировании. Поэтому даже при клиническом применении наилучшей на сегодняшний день комбинации препаратов большинство пациентов все еще не излечиваются. Поэтому большинство людей начинают изучать вопрос о необходимости лечения в продромальной бессимптомной фазе ММ с конечной целью остановить прогрессирование заболевания и добиться излечения. ММ может непрерывно прогрессировать от продромального состояния MGUS и SMM, что указывает на то, что опухолевая нагрузка остается непрерывно прогрессирующим процессом при отсутствии симптомов или признаков поражения конечных органов. Авторы делают обзор того, что известно о СММ на сегодняшний день, включая клинические факторы риска, которые могут способствовать прогрессированию заболевания. В настоящее время рекомендуемым лечением для большинства пациентов остается длительное наблюдение или клинические регистрационные испытания. Однако определение активной ММ и показания к лечению были недавно согласованы IMWG. Исходя из имеющихся данных по лечению СММ, длительная и устойчивая ремиссия показала значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). На основании вышеизложенного обоснованного представления, это дает нам основания полагать, что лечение СММ станет актуальной темой в ближайшем будущем. Описание случая 42-летний педиатр обратился в клинику с анализом крови, который показал наличие моноклонального белка в сыворотке. Обычные лабораторные анализы выявили повышенный уровень белка — 9,5 г/дл (референсный диапазон: 6,0-8,0 г/дл). Электрофорез белков сыворотки показал наличие иммуноглобулина (Ig) A κ легкой цепи 3,5 г/дл. Боли в костях, лихорадки или потери веса не было. Уровень сывороточного креатинина и концентрация ионов кальция были в пределах нормы. κ легкая цепь была повышена, а соотношение κ/λ — 30. Уровни сывороточных IgG и IgM были снижены. Дальнейшее обследование не выявило остеолитических поражений, а МРТ не показала очаговых повреждений. Биопсия костного мозга выявила 30% плазматических клеток в единичном, кластерном, листовидном распределении. Аномальные плазматические клетки можно было выделить с помощью иммунофенотипирования 95% этих аномальных плазматических клеток выражали CD38, CD138, CD56 с помощью проточной цитометрии, с цитоплазматической гиперпродукцией κ легких цепей и аномальным окрашиванием. Цитогенетика и флуоресцентная гибридизация in situ показали увеличение длинного плеча одной хромосомы 1. Как диагностировать пациентов с СММ и начальная оценка СММ — клинически гетерогенное заболевание с более высоким риском прогрессирования болезни, чем МГУС, а сроки лечения неясны из-за отсутствия поражения конечных органов, соответствующего диагностическим критериям ММ. В 2003 году IMWG выработала единое определение МГУС и СММ, при этом МГУС определялся как сывороточный М-белок <3 г/дл и <10% моноклональных плазматических клеток в костном мозге, а СММ - как сывороточный М-белок ≥3 г/дл или ≥10% моноклональных клеток в костном мозге (табл. I), оба заболевания не имеют поражения конечных органов. Критерии поражения конечных органов по определению CRAB: гиперкальциемия (кальций сыворотки ≥11,5 мг/дл), почечная недостаточность (креатинин ≥1,95, исключая другие причины), анемия (гемоглобин ≤10 г/дл или более чем на 2 г/дл ниже нижней границы нормы), поражение костей (остеолитические изменения, патологические переломы, компрессия спинного мозга). Тесты, необходимые для классификации пациентов с СММ, аналогичны тем, которые требуются для диагностики ММ (Таблица II), для постановки диагноза СММ необходимо наличие адекватной нагрузки опухолевых клеток и моноклонального белка в костном мозге, но отсутствие симптомов или признаков поражения конечных органов. Последние рекомендации включают МРТ позвоночника и таза или низкодозную КТ для более своевременного прогнозирования заболевания (подробнее см. раздел "Визуализационные исследования при СММ"). Недавно расширенные критерии для клинической диагностики и раннего лечения ММ со значительным прогрессированием включают плазматические клетки костного мозга ≥ 60%, отношение вовлеченных свободных легких цепей (FLC) к невовлеченным легким цепям ≥ 100, и/или очаговые поражения костного мозга, выявленные с помощью функциональной визуализации, такой как ПЭТ-КТ и/или МРТ ≥ 2. Один из критериев CARB исследования визуализации СММ, определяющий симптоматическую ММ, требует наличия остеолитических повреждений, ранее МРТ может обеспечить фактическую опухолевую нагрузку. Когда пациенты с СММ имеют ≥2 очаговых поражений костного мозга, они могут прогрессировать до активной ММ за очень короткий период времени, что делает это новым критерием для начала лечения ММ. Кроме того, КТ может выявить повреждение костной ткани на более ранней стадии, а низкодозная КТ использовалась в некоторых исследованиях как средство выявления повреждения конечных органов. В дополнение к этому, функциональные методы включают такие, как ПЭТ (ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ), МРТ с динамическим усилением и МРТ с диффузионно-взвешенным изображением, которые могут предоставить информацию о функциональной активности заболевания. Наблюдение за СММ, оценка факторов риска и вероятности прогрессирования Заболеваемость и распространенность СММ неясны, и, по оценкам, на нее приходится от 8% до 20% случаев ММ. В недавнем обзоре 2494 пациентов с миеломой, включенных в Шведский регистр миеломы с 2008 по 2011 год, 360 (14,4%) были признаны подлежащими СММ. 104 (28,8%) из этих пациентов с СММ относились к группе высокого риска (определяемой как белок М ≥3 г/дл и плазмоклеточная инфильтрация ≥10%), что составляет 4,2% от всех пациентов с миеломой. При использовании мировой популяции в качестве эталона, стандартизированная по возрасту заболеваемость СММ составила 0,44 случая/100 000, а заболеваемость типом высокого риска - 0,14 случая/100 000. По данным ретроспективного исследования клиники Майо, общий риск прогрессирования СММ в ММ составляет 10%/год в течение первых 5 лет, 3%/год в течение следующих 5 лет и 1%/год в течение последних 10 лет, что свидетельствует о высокой биологической и клинической гетерогенности СММ, как она определена в настоящее время. Частота наблюдения за такими пациентами с СММ зависит от вышеупомянутых факторов риска прогрессирования заболевания, и руководство IMWG 2010 года предлагает, чтобы пациенты с СММ проходили обследование каждые 2-3 месяца в течение первого года, затем 4-6 месяцев в год, и в конечном итоге 6-12 месяцев при клинической стабильности. Авторы данной статьи рекомендуют более интенсивное наблюдение за пациентами с СММ высокого риска (по крайней мере, каждые 3 месяца, если они не получают лечения). Действительно, СММ является гетерогенным клиническим заболеванием, то есть у некоторых пациентов наблюдается очень инертный процесс, похожий на стадию MGUS, а у других - более агрессивный клинический процесс, то есть пациенты с миеломой, описанной как миелома ранней стадии или CRAB-негативная миелома. В настоящее время не существует молекулярных факторов, которые различают эти две клинически и биологически разные подгруппы, и необходимы дальнейшие исследования для определения отличительных признаков этих прогрессирующих пациентов. Существующие факторы риска, связанные с прогрессированием заболевания, основаны главным образом на уровне опухолевой нагрузки у пациентов с СММ посредством анализа степени вовлечения опухолевых клеток в костный мозг и количественного определения моноклональных белков периферической крови. Оба этих фактора широко используются для стратификации риска клиникой Майо и испанской исследовательской группой Programapara et Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA). Клиника Майо основывается в основном на уровне белковых маркеров в сыворотке крови (электрофорез сывороточных белков и анализ FLC) и процентном содержании плазматических клеток в костном мозге. Стратификация риска в исследовательской группе PETHEMA сосредоточена на применении многопараметрической проточной цитометрии костного мозга для количественной оценки соотношения аномальных плазматических клеток в костном мозге, а также на снижении уровня невовлеченных глобулинов. Однако между оценками двух организаций были значительные различия, т.е. у многих пациентов один критерий свидетельствовал о высоком риске, а другой - о низком. Другие выявляемые факторы риска включают фенотип IgA (по сравнению с IgG-типом), протеинурию, количество плазматических клеток в периферической крови, высокую скорость пролиферации плазматических клеток в костном мозге и аномальную картину МРТ. Недавние исследования показали, что хромосомные аномалии плазматических клеток также являются ключевым фактором прогрессирования СММ. Два исследования показали, что делеция 17q или t(4;14) связана с наименьшим временем прогрессирования (TTP), а триплоидия также является фактором риска прогрессирования. Увеличение мутаций в хромосоме 1q21 также может повысить риск прогрессирования у пациентов с СММ. Поэтому пациентов с диагнозом СММ следует сначала стратифицировать по степени риска (применяя как критерии Майо, так и критерии PETHEMA). Кроме того, следует учитывать другие факторы высокого риска прогрессирования, такие как цитогенетика, количество плазматических клеток на периферии, изменения электрофореза сывороточных белков М пика и изменения МРТ-изображения. Очевидно, что старая классификация "ультравысокого риска" должна быть переклассифицирована как ММ со значительным риском прогрессирования, требующим клинического вмешательства. К таким пациентам относятся: плазматические клетки костного мозга ≥ 60%, аномальное соотношение FLC ≥ 100 (вовлечение κ цепи) или < 0,01 (вовлечение λ цепи), и/или очаговые поражения костей ≥ 2 на ПЭТ-КТ и/или МРТ. Вышеупомянутому пациенту был поставлен диагноз высокого риска в соответствии с критериями оценки клиники Майо и PETHEMA. Поэтому у этого пациента может быть более быстрое клиническое прогрессирование с 5-летней частотой прогрессирования от 70% до 80%. Выбор метода лечения СММ: наблюдение или раннее лечение Стандартным лечением для пациентов с диагнозом СММ сегодня является стратегия "бдительного ожидания". Однако клинические испытания, показавшие различные показатели PFS и OS у пациентов с СГМ, привели к возможному изменению этого стандарта лечения. Вышеупомянутый пациент с СГМ показал быстрое прогрессирование после одного года наблюдения, при этом биопсия костного мозга показала наличие 70% плазматических клеток. Согласно критериям CRAB, у этого пациента не было других признаков симптоматической ММ, но ему необходимо было начать лечение на основании текущего пересмотра классификации пациентов с СММ высокого риска как миеломы с "событием, определяющим развитие миеломы (MDE)" со значительным риском прогрессирования. Таким образом, последнее изменение классификации рассматривает пациентов, отвечающих критериям MDE, как симптоматическую ММ. Такие пациенты должны быть исключены из будущих клинических исследований СММ. Идея о том, что ранняя интервенционная терапия может значительно улучшить исходы, проверялась в течение многих лет. Существуют две основные идеи интервенционной терапии: первая - остановить прогрессирование заболевания; вторая - этиологическая терапия, которая пытается уничтожить субклональные клетки на ранней стадии заболевания для достижения полной ремиссии или даже излечения. Основным препятствием для раннего вмешательства является определение популяции пациентов, которые действительно выиграют от раннего лечения. Фактически, если СММ представляет собой смесь миеломы ранней стадии и МГУС-подобной миеломы, ММ ранней стадии - единственный пациент, который действительно нуждается во вмешательстве. К сожалению, не существует биологических маркеров, позволяющих судить о прогрессировании заболевания СММ, за исключением показателей опухолевой нагрузки при стратификации риска. Первое применение марфалана и преднизона для проверки гипотезы лечения раннего вмешательства в 1990-х годах не показало преимущества в плане выживаемости. Последующие исследования СММ, в которых применялись бисфосфонаты (включая 2 рандомизированных контролируемых исследования), не показали улучшения OS или времени до прогрессирования, но снизили количество событий, связанных с костями. Следующим препаратом в исследовании был талидомид. Группа талидомид/золедроновая кислота значительно улучшила PFS по сравнению с группой, принимавшей только золедроновую кислоту, 29 и 14 месяцев, соответственно, но не было разницы в PFS (49 и 40 месяцев, соответственно) или OS (6-летняя OS, 70%) между двумя группами, как определено по событиям CRAB. Большой интерес вызвали результаты наиболее важного исследования по СММ, проведенного исследовательской группой PETHEMA, в котором леналидомид и дексаметазон были определены как группа интервенционного лечения и сравнивались с группой наблюдения. дексаметазон), при этом в группе лечения была более высокая 3-летняя выживаемость без прогрессирования (77%, 30%, соответственно) и OS (94%, 80%, соответственно). Однако для включения в исследование требовалось соответствие 1 или более из двух наборов критериев определения заболевания высокого риска (критерии стратификации риска клиники Майо или PETHEMA). Тем не менее, существуют некоторые опасения относительно обобщенных выводов этого исследования, и необходимо соблюдать осторожность при сравнении различных клинических исследований и результатов испытаний. Поэтому необходимо приложить все усилия для сбора информации обо всех факторах риска прогрессирования заболевания. Кроме того, данное исследование было неадекватным, поскольку в нем не было выяснено бессимптомное биологическое прогрессирование в обеих группах, преходящая OS в группе выбывших, а также спасительное лечение в группе выбывших. По этим причинам необходимы дальнейшие исследования, прежде чем внедрять критерии лечения для вмешательств при СММ высокого риска. Однако это исследование было достаточно сложным, чтобы вдохновить на разработку многих клинических испытаний, изучающих лечение СММ высокого риска. Было испытано множество препаратов, включая карфилзомиб/леналидомид в комбинации с дексаметазоном, новейшие иммунотерапии, такие как таргетный 7-элотузумаб, член семейства молекул активации сигнальных лимфоцитов, CD38-таргетные антитела и таргетные антитела к программируемой клеточной смерти-1. Рекомендации Исходя из современного определения СММ, СММ - это не уникальное биологическое заболевание, а этап в продолжающейся клональной эволюции и прогрессии опухолевых клеток в микроокружении костного мозга, который в конечном итоге приводит к симптоматической ММ. Однако, понимание СММ дает нам возможность понять биологические шаги прогрессирования заболевания, так что прогрессирование заболевания или даже излечение можно остановить/задержать путем целенаправленных атак на опухолевые клетки и, таким образом, интервенционной терапии до того, как возникнет значительная клональная гетерогенность, иммунные нарушения и аномальная регуляция микроокружения костного мозга. Предыдущие попытки ученых проверить гипотезу о раннем вмешательстве для остановки прогрессирования или излечения миеломы не увенчались успехом. Только после того, как леналидомид в комбинации с дексаметазоном показал многообещающие результаты, раннее вмешательство дало преимущество в выживании. Однако необходимо провести больше пилотных исследований, прежде чем этот вывод можно будет принять на вооружение в клинической практике.Самым большим изменением в практике лечения СММ сегодня является реклассификация подгруппы пациентов с высоким риском СММ как ММ с МДЭ со значительным риском прогрессирования, и лечение этих пациентов должно быть эквивалентно лечению симптоматических пациентов. Что касается всех остальных пациентов с СММ, авторы предлагают также тщательно наблюдать за ними или включить их в клинические испытания, чтобы лучше оценить роль раннего вмешательства при этом заболевании. Мы считаем, что более значимый молекулярный профиль может быть использован для выявления пациентов с ранней стадией миеломы, которые имеют высокий риск прогрессирования до симптоматической ММ и MGUS-подобных стадий, не получающих пользы от лечения. Хотя формальные испытания и подтверждения все еще необходимы, мы предполагаем, что миелома на ранней стадии менее генетически неблагоприятна и что некоторые пациенты могут достичь излечения при применении доступных эффективных препаратов. Ожидается, что текущие и будущие исследования дадут ответы на эти вопросы.