Достижения в диагностике и лечении фетальной врожденной кистозной аденомы легкого
I. Обзор
Развитие легких плода является одним из определяющих факторов выживания после рождения, поэтому точная пренатальная диагностика и оценка заболеваний, влияющих на развитие легких плода, очень важна. Наиболее распространенные нарушения, влияющие на развитие легких плода, включают CCAM, бронхолегочную секвестрацию (BPS), врожденную диафрагмальную грыжу и плевральный выпот. Частота встречаемости фетальных CCAM составляет примерно 25% от врожденных поражений легких.
II. Этиология
CCAM вызывается чрезмерным ростом терминального бронха плода, что приводит к четко очерченному поражению паренхимы легкого, часто вовлекающему часть доли легкого или всю долю легкого, односторонне или с обеих сторон паренхимы легкого, и в 90% случаев со смещением средостения.
Точная этиология CCAM до конца не изучена, но наиболее распространенная точка зрения заключается в том, что CCAM — это порокоподобное поражение, то есть избыточный рост одного или нескольких тканевых компонентов, который может быть обусловлен локальной обструкцией развития легких во время развития зародыша легкого у плода и последующим избыточным ростом развитой легочной ткани.
Chen HW обобщил 16 случаев пренатально диагностированных заболеваний легких плода, из которых 8 (8/16) были CCAM, 5 (5/16) — BPS и 3 (3/16) имели смешанные поражения CCAM в сочетании с BPS. Наличие смешанных поражений предполагает, что CCAM и BPS могут иметь одинаковое первоначальное развитие зародышевой основы.
Moerman и др. обнаружили при вскрытии четырех случаев CCAM, что у каждого из них была сегментарная агенезия или атрезия бронхов, что дает дополнительные доказательства гипотезы о том, что атрезия бронхов является первичным дефектом в развитии CCAM, и предполагает, что первичным дефектом является ограничение развития, остановка или дефект во время прорастания и ветвления бронхолегочной ткани, который вызывает атрезию бронхов, с агенезией бронхов вследствие атрезии. Исследования предполагают, что этот дефект может возникнуть на 24 день эмбрионального развития или уже на 19 неделе беременности.
Касс и др. обнаружили двукратное увеличение индекса клеточной пролиферации и только 1/5 часть апоптотических тел в поражениях CCAM по сравнению с нормальными легкими плода на соответствующих гестационных неделях, таким образом выдвинув гипотезу, что CCAM является результатом дисбаланса между клеточной пролиферацией и апоптозом во время развития легких. romont-Hankard и др. предположили, что аномальная экспрессия глиального клеточно-производного нейротрофического фактора (GDNF) вызывает легкие стагнация. Также было высказано предположение, что усиленная экспрессия гена Hoxb-5 связана с развитием CCAM.
Kulwa сообщила о случае ХКАМ плода, когда мать имела явную историю злоупотребления алкоголем во время беременности, предполагая, что алкоголь может действовать как тератоген, снижая производство ретиноевой кислоты (РА) через посредничество Р450 и ингибирование этанолдегидрогеназы, что приводит к развитию ХКАМ. Приведенные выше литературные данные служат основой для более глубокого выяснения механизмов, лежащих в основе развития CCAM.
III. Патология и типирование
Характерные патологические изменения: отсутствие хрящевой ткани и бронхиальных желез в стенке кисты; стенка кисты покрыта монослойным, псевдостратифицированным, сложным кубовидным или столбчатым реснитчатым эпителием и слизистым эпителием; избыточная продукция терминальных мелких бронхиальных структур и отсутствие альвеолярной дифференцировки.
Stocker et al. проанализировали 38 случаев ХКАМ и классифицировали их на три типа в соответствии с их общей и гистологической морфологией: тип I, на который пришлось 65% случаев, состоял из одиночного или сложного большого кистозного просвета, в основном >2 см в диаметре, выстланного псевдостратифицированным реснитчатым столбчатым эпителием, некоторые из которых содержали клетки слизи, с толстой стенкой, содержащей тонкие слои гладкой мышечной и эластичной ткани, и относительно нормальными альвеолами, видимыми между полостями.
При типе II, на который приходится 25% случаев, поражение состоит из комплекса мелких кистозных полостей, в основном диаметром <1 см, выстланных реснитчатым столбчатым или кубовидным эпителием, без хряща или слизистых желез в стенке кисты, со структурами, напоминающими дыхательные бронхиолы и расширенные альвеолы между кистами, часто с другими пороками развития. Тип III, на который приходится 10% случаев, представляет собой крупное, некистозное, солидное поражение, содержащее микрокисты, которые неразличимы невооруженным глазом и микроскопически выглядят как тонкие бронхиолоподобные структуры, выстланные кубовидным или столбчатым эпителием, некоторые из которых содержат реснички. В соответствии с патологическими изменениями существует три типа ХКАМ, диагностируемых с помощью УЗИ: Тип I - крупнокистозный тип, при котором в грудной полости наблюдается кистозное образование диаметром >2 см без разделения, а вокруг кистозного образования видна эхогенность легочной ткани. Тип II — микрокистозный тип, при котором в грудной полости наблюдается кистозная масса, проявляющаяся в виде множественных мелких кист с диаметром полости <2 см. Тип III - смешанный тип, также известный как поликистозное легкое, который образуется в результате слияния мелких кист с легочной тканью, проявляющийся в виде увеличенных долей в пораженной грудной полости с повышенной, однородной эхогенностью и смещением средостения в противоположную сторону. Патофизиология CCAM, снабжаемого легочным кровообращением, в основном обусловлена сдавливанием средостения массой, что приводит к нарушению венозного возврата, в результате чего развивается отек плода, и сдавливанием легких массой, что приводит к плохому развитию легких. Davenport M и др. обобщили 67 случаев пренатально диагностированных образований грудной клетки плода с 1995 по 2001 год, средний срок беременности составил 21 неделю (19-28 недель), из которых 43% были правосторонними, 54% левосторонними и 3% двусторонними. Макрокистозный тип составил 40%, микрокистозный тип - 52% и смешанный тип - 8%. Напротив, Adzick NS et al. в обзоре 22 случаев пренатально диагностированной ХКАМ плода предположили, что микроскопические поражения (менее 5 мм) в сочетании с отеком плода имеют плохой прогноз; массивные поражения (одиночные или множественные, более или равные 5 мм) без сочетания с отеком плода имеют хороший прогноз; в четырех случаях массивные поражения полностью исчезли при последующем ультразвуковом наблюдении (18%). IV. Диагностика и оценка в фетальном периоде (i) Антенатальная диагностика Антенатальное ультразвуковое исследование, благодаря своей технической зрелости, широкому распространению и простоте мониторинга, стало предпочтительной модальностью для CCAM. Серийные ультразвуковые исследования поражений грудной клетки плода помогают выявить конкретный тип этих поражений, определить их патофизиологические особенности, предсказать клинический исход и сформировать мнение о лечении на основе прогноза. Благодаря чувствительности ультразвука к легочным образованиям плода, пренатальное подтверждение диагноза не представляет сложности, но требуется дифференциация от БПС, и применение допплерографии к источнику кровоснабжения образования может быть основной точкой дифференциации, т.е. кровоснабжение CCAM - это легочное кровообращение, в то время как при БПС кровоснабжение - это кровообращение тела. В 1983 году Смит и др. сообщили о первом исследовании плода с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Хотя УЗИ остается методом визуализации выбора при исследовании плода, МРТ все чаще становится важным дополнением к ультразвуковой диагностике с развитием технологии МРТ и ее преимуществ, таких как отсутствие рентгенологических повреждений, многосекционная визуализация, широкое поле зрения и хорошее контрастное разрешение мягких тканей. Аналитическая оценка времени релаксации легких и измерение объема легких с помощью антенатальной МРТ, как сообщается, дает больше информации о нормальном или аномальном развитии легких и лучше предсказывает постнатальный исход плода. МРТ более безопасна для плода, так как длина волны радиочастотного излучения составляет несколько метров, а энергия - всего 10-7эв, что составляет 1/1010 от энергии КТ. (ii) Рост плода (ii) Оценка состояния плода CCAM чаще всего обнаруживается между 18 и 26 неделями, и размер образования, скорость изменения размера и то, вызывает ли оно отек плода, являются важными показателями прогноза для плода. Нормальный диапазон значений объема легких, измеренного с помощью трехмерного ультразвукового исследования плода с 16 до 36 недель, был представлен в литературе и представляет собой ценный референсный стандарт для оценки объема массы плода и гипоплазии легких на всех неделях беременности. Одним из наиболее часто используемых методов является расчет цефалопульмонального соотношения (CVR) по результатам ультразвуковых измерений, которое относится к объему легочной массы (объем равен W*H*L*0,523)/окружность головы плода и имеет совершенно иное клиническое значение, когда CVR больше или меньше 1,6. Mark et al. насчитали в общей сложности 101 случай CCAM, выявленных на 17-38 неделе внутриутробного развития. Из них у 76 не было отека, и все они имели хорошие исходы (66 из них были удалены послеродовые образования, а 10 просто требовали наблюдения); 25 из тех, у кого был отек, умерли, все в возрасте 25-36 недель. Из тех, у кого CVR был меньше или равен 1,6, у 86% не развился отек; из тех, у кого он был больше 1,6, отек развился у 75%. В тех случаях, когда отек не развился, образования имели тенденцию к уменьшению в размерах примерно через 25-28 недель. Lllanes S et al. обобщили 48 случаев пренатального УЗИ, предполагающих наличие образований в грудной клетке плода, 90% из которых были CCAM, а 10% - BPS, и проследили их эволюцию: в 22 случаях (22/48) наблюдалось постепенное исчезновение образований, в 17 случаях (17/48) - отсутствие изменений, а в 6 случаях (6/48) - ухудшение. Lerullo AM и др. обобщили результаты 34 случаев пренатально диагностированного ХКАМ плода в 4-летнем обзоре и обнаружили, что легочные образования спонтанно разрешились или уменьшились в размерах в 76% случаев, а общая выживаемость плода составила 88%. Это говорит о том, что консервативное лечение все еще является подходящим вариантом, если у плода нет отека или избытка амниотической жидкости. Grethel et al. обобщили свой 15-летний опыт внутриутробного вмешательства в 294 случаях отека плода в сочетании с отеком грудной клетки, и послеоперационная выживаемость составила >95% в случаях без отека плода. (ii) Плод не является плодом, но это плод, поэтому необходимо регулярное наблюдение за плодом с помощью УЗИ.
(iii) Рекомендации по родоразрешению плода
Антенатальное выявление CCAM плода является разумным вариантом продолжения беременности, если нет сопутствующего отека плода и исход хороший. Роды обычно наступают после 32 недель. Обычные спонтанные роды применяются во всех случаях без симптомов; в случаях смещения средостения, микрокистоза или подозрения на обструкцию дыхательных путей может быть рекомендовано кесарево сечение. Ансаклис согласен с тем, что ранние роды и послеродовые операции следует проводить при сроке беременности >32 недель, а при сроке <32 недель рекомендуется вмешательство на плоде. V. Лечение (i) Гормональная терапия Возможным механизмом гормональной терапии является устранение незрелости легких в случаях CCAM: в исследованиях случаев CCAM было обнаружено, что экспрессия гена Hox b5 сходна с экспрессией ранней легочной ткани; окрашивание легочной ткани на CD34 также было похожи на раннюю легочную ткань, что позволяет предположить врожденный дефицит развития легочной ткани CCAM. Curran PF и др. пролечили 16 случаев микрокистозной ХКАМ с помощью пренатальной гормональной терапии. Из них 13 родились живыми, а 11/13 (84,6%) выжили до выписки. Во время лечения препаратом CVR был больше 1,6 во всех случаях, и у девяти (69,2%) также был неиммунный отек. В случаях лечения гормонами CVR уменьшился у восьми (61,5%), отек разрешился у семи (77,8%), а в двух случаях отек не разрешился. Выводы свидетельствуют о том, что гормональная терапия является эффективным подходом в случаях высокого риска микрокистозной ХКАМ. (ii) Пункция шунта Дренирование кист (пункция шунта), прежде всего, требует наличия системы визуализации, позволяющей легко понять образование, а также особенности пункции. Фетоскоп применяется для размещения дренажной трубки между кистой грудной клетки и амниотической полостью под руководством системы визуализации с лечебной целью. Оценка шунта: система визуализации используется для понимания послеоперационного восстановления легкого и возможного обнаружения ранее не диагностированных случаев легочной изоляции, а также для остановки дальнейшего прогрессирования отека. Дренажная жидкость может быть подвергнута соответствующим лабораторным исследованиям. 1. цитологическое исследование на наличие экссудата лимфатической жидкости; 2. показатели инфекции; Средний гестационный возраст при антенатальной диагностике CCAM в Wilson et al. составил 20 недель, а средний гестационный возраст при размещении - 23+1 неделя. Средний объем дооперационной массы при CCAM составил 50,5-25,7 см3 ; после операции средний объем уменьшился на 51%. Средний гестационный возраст при рождении после такого лечения в случаях CCAM составил 33+3 недели, а средний срок при размещении - 10+2 недели. Средний гестационный возраст при рождении после такого лечения составил 33+3 недели, а среднее время до размещения ребенка - 10+2 недели. Выживаемость при рождении составляла 70%. Показаниями к лечению являются наличие отека и признаков гипоплазии легких у плода. Успешная установка трубки привела к значительному увеличению гестационного возраста при рождении, а Schott S и др. пришли к выводу, что при торакальных шунтах в случаях массивного альвеолярного заболевания выживаемость составляет 70%. (iii) процедура EXIT (ex-utero intrapartum therapy at delivery, EXIT) EXIT выполняется в момент рождения, когда плод рождается путем кесарева сечения, но пуповина не разорвана, для удаления опухоли CCAM и последующего разрыва пуповины, чтобы позволить новорожденному начать дышать, для того чтобы снять сдавливание грудной полости образованием и облегчить дыхательный дистресс. Процедура EXIT требует тщательного планирования и полной командной работы, включая анестезию, сердечное кровообращение, неонатологию, сестринское дело, акушерство, детскую хирургию и экстракорпоральную мембранную поддержку легких (ЭКМО). 86-90% выживаемость при резекции образований легких, леченных с помощью операции EXIT, при оперативном времени 27-100 минут, в среднем 64 минуты. Возможные риски после рождения включают: рецидив, свищ дыхательных путей, кровотечение, целиакия, сепсис и желудочно-пищеводный рефлюкс. Важнейшим условием успеха процедуры EXIT является обеспечение газообмена из маточно-плацентарной полости и гемодинамической стабильности плода. Кроме того, семья должна быть проинформирована о потенциальных рисках, включая кровотечение у матери, необходимость дальнейшего удаления легочной ткани после рождения, длительное наблюдение в отделении интенсивной терапии и соответствующие дополнительные расходы. Риски для матери включают избыток амниотической жидкости, преждевременные роды, хориоамнионит, кровотечение и т.д. Процедура EXIT позволяет быстро удалить массу легкого после рождения, устраняя острую дыхательную недостаточность из-за смещения средостения, захвата воздуха и сдавливания нормальной легочной ткани. (iv) Открытая хирургия плода Принципами или целями фетальной хирургии являются 1. восстановление нормальной анатомии ; 2. восстановление нормальной физиологии; 3. дать возможность легким расти и развиваться до рождения. Четких показаний к открытой фетальной хирургии в фетальном периоде нет. При бессимптомном или отечном ХКАМ с КВР <1,6 изменения можно отслеживать в динамике. Напротив, большие образования с КВР >1,6 и значительным сдавлением или значительным смещением средостения, тенденцией к отеку или уже существующим отеком, а также избытком амниотической жидкости чаще всего требуют вмешательства в плодном периоде, включая открытую операцию на плоде.
Марк насчитал 13 случаев операций на плоде на сроке беременности 21-29 недель, из которых 8 выжили (62%) и 5 умерли. Резюме результатов, полученных в выживших случаях: разрешение отека в течение 1-2 недель; восстановление положения средостения в течение 3 недель; ускоренный рост легких; роды в среднем через 8 недель.
(v) Варианты хирургического вмешательства после родов
Сочетание других врожденных аномалий при CCAM встречается редко, и большинство случаев можно лечить хирургическим путем после рождения при нормальных родах, причем ранняя хирургическая резекция становится общепринятой точкой зрения. Однако существует также мнение, что после рождения ребенка дальнейшее лечение не требуется (18% всех антенатальных диагнозов).
Lllanes S et al. подытожили, что в случаях, когда образование CCAM было обнаружено пренатально с помощью УЗИ и отслеживалось до тех пор, пока оно не исчезло перед родами, была проведена послеродовая КТ, которая все равно выявила 64% аномалий, а 67% соответствовали послеоперационному патологическому гистологическому диагнозу; это говорит о том, что полагаться только на ультразвуковую визуализацию для диагностики и планирования хирургического лечения явно недостаточно. По этой причине все плоды, у которых пренатально диагностирован CCAM, требуют повторного КТ-исследования после рождения для подтверждения диагноза. Те, у кого после рождения появились явные симптомы, требуют срочного хирургического вмешательства; четких критериев того, когда следует оперировать бессимптомные случаи, не существует.
Adzick NS утверждает, что хирургическое вмешательство должно быть выбрано по крайней мере через 1 месяц после рождения, так как риск анестезии начинает снижаться в возрасте 4 недель. Факторами, связанными с необходимостью хирургической резекции, являются наличие значительных респираторных симптомов, рецидивирующей инфекции и риск массового злокачественного перерождения; другие клинические проявления, такие как кашель с кровью, гемоторакс и др. Однако существует мнение, что лучше не дожидаться появления симптомов перед операцией, так как это влияет на общее развитие легких. При отсутствии сопутствующих заболеваний нет значительной корреляции между долгосрочными результатами операции и сроками ее проведения.
VI. Резюме
Вмешательство при врожденных поражениях легких, чаще всего CCAM, у плодов с тяжелыми последствиями (например, отек) может значительно изменить показатели перинатальной выживаемости. Однако не так много еще известно о краткосрочных или долгосрочных результатах развития легких и неврологического развития, и небольшое количество случаев показало, что врожденные поражения легких увеличивают неонатальную заболеваемость, в основном преждевременные роды и респираторный дистресс при рождении.
Прогноз лучше при отсутствии комбинированного отека при CCAM и хуже при наличии отека. На самом деле, необходимость вмешательства на плоде все еще остается в меньшинстве. Четких показаний к открытой хирургии плода во внутриутробном периоде нет, а раннее вмешательство или даже открытая хирургия плода необходимы при CVR >1,6, определенном смещении средостения, а также если плод предрасположен к отеку или уже имеет отек.