Глиобластома быстрорастущая и недолговечная, у 70%-80% пациентов продолжительность заболевания составляет от трех до шести месяцев и только у 10% — более одного года. Более длительные случаи могут развиваться из астроцитомы меньшей степени злокачественности. В отдельных случаях может наблюдаться инсультоподобное начало вследствие кровоизлияния в опухоль. Из-за быстрого роста опухоли появляются симптомы распространенного повышения внутричерепного давления вследствие отека головного мозга. Почти у всех пациентов наблюдаются головная боль, рвота, отек диска зрительного нерва с головной болью, изменения сознания, слабость конечностей, рвота, нарушение сознания и нарушение речи. Опухоль инфильтрирует и разрушает ткани мозга, вызывая ряд очаговых симптомов. У пациентов наблюдаются различные степени гемипареза, гемианестезии, афазии и гемианопсии. Неврологический осмотр может выявить гемиплегию, повреждение черепно-мозговых нервов, гемианестезию и гемианопсию. Эпилепсия встречается реже, чем при астроцитомах и олигодендроглиомах, приступы наблюдаются примерно у 33% пациентов. Психиатрические симптомы, такие как апатия, слабоумие и умственная отсталость, наблюдаются примерно у 20% пациентов.