Глиома, особенно злокачественная глиома, является опасным и неудовлетворительным заболеванием, пятилетняя выживаемость при глиоме IV класса Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) составляет всего 9,8%. В последнее время, с развитием доказательной медицины, индивидуализированному лечению опухолей уделяется все больше внимания. В данной статье рассматривается важность создания и развития комплексной системы лечения глиомы путем оценки эффективности индивидуализированных хирургических, радиотерапевтических, химиотерапевтических и биологических методов лечения. 1. история болезни и индивидуальная оценка нейровизуализации: история болезни должна включать возраст, важные признаки и симптомы, предыдущее лечение (тип патологии и соответствующие важные биологические маркеры последней операции, подробности хирургического вмешательства и радиотерапии при рецидивах) и т.д. Эта информация важна для планирования индивидуальной и комплексной стратегии лечения. Помимо обычной МРТ, при наличии возможности следует проводить многовоксельную магнитно-резонансную спектроскопию (МРС), диффузионно-тензорную томографию (ДТИ), диффузионно-взвешенную томографию (ДВИ), перфузионно-взвешенную томографию (ПВИ), функциональную МРТ и др. Визуализация PWI измеряет относительный мозговой кровоток (rCBV) в опухоли и определяет его связь с поведением опухоли и выживаемостью пациента. Большинство низкосортных глиом имеют значения rCBV больше, чем нормальная ткань мозга (1, 5), а более высокие значения rCBV, как правило, указывают на более агрессивные опухоли. Индивидуализированные хирургические протоколы для максимального улучшения функции мозга и резекции опухоли: В последнее время все большее число исследований показывает, что степень резекции опухоли является независимым прогностическим фактором, причем резекция 99% злокачественных глиом высокой степени злокачественности и послеоперационная лучевая терапия, дополненная радиотерапией, значительно продлевают выживаемость пациентов по сравнению с контролем (уровень доказательной медицины I, ниже). Существует три мнения по поводу лечения низкосортных глиом: ранняя хирургическая резекция, биопсия и последующее наблюдение. С учетом того, что глиомы низкой степени злокачественности имеют высокую степень гетерогенности и изменчивости, в среднем от 17% до 73% опухолей обостряются гистологически в течение 2,1-10,1 лет. Максимально безопасная резекция опухоли помогает продлить время до рецидива и эволюции до глиомы высокой степени при глиомах низкой степени (класс доказательств II). Поэтому в последнее время пропагандируется раннее хирургическое вмешательство. Кроме того, предоперационная оценка факторов высокого риска, способствующих выбору соответствующего лечения хирургом, включает возраст пациента >40 лет, инвазию опухоли в язычную область, KPS ≤80, опухоль ≥4 см и скорость роста >8 мм в год. Существует ряд методик, которые могут служить целям индивидуализированной хирургии для максимально безопасной резекции: (1) DTI, fMRI и MRS: В прошлом хирургия основывалась на опыте хирурга для определения границ опухоли. В результате в погоне за степенью удаления опухоли часто случайно травмировались функциональные нервные структуры, что приводило к послеоперационному неврологическому дефициту (паралич конечностей, афазия) у пациентов; или оставляли слишком много опухолевой ткани, опасаясь повредить нервные структуры. Подкорковые проводящие пути и функциональная кора теперь могут быть идентифицированы на основе DTI и фМРТ соответственно. Зона инфильтрации опухоли может быть определена по соотношению пик холина/пик ацетиласпартата (CHO/NAA) в МРС, что позволяет достичь цели удаления как можно большего количества опухоли при сохранении функции и создании благоприятных условий для последующего лечения. (2) Электрофизиологический мониторинг: Хотя появление и применение неинвазивной визуализации функциональных структур мозга превратило эти структуры из невидимых в видимые и повысило безопасность хирургического вмешательства, фМРТ не позволяет напрямую обнаружить возбудимые нейроны, поскольку использует определение уровня насыщения крови кислородом (BOLD) для отражения возбудимых слоев мозга с повышенным локальным кровотоком. Локализация функциональной коры головного мозга с помощью фМРТ коррелирует с истинной функциональной корой, но разница в фактическом измерении составляет несколько миллиметров. Коммерческое программное обеспечение, используемое в настоящее время для DTI, представляет собой один объем и не показывает полный пучок проводимости, а из-за влияния интраоперационного смещения мозга, предоперационная DTI сама по себе еще не является надежной для определения подкорковой проводимости. Поэтому электрофизиологический мониторинг остается золотым стандартом для интраоперационного определения функциональных структур мозга. Она включает мониторинг вызванных потенциалов (сенсорных и моторных) и стимуляцию постоянным током. По нашему опыту, электрофизиологический мониторинг следует использовать в сочетании с фМРТ и ДТИ, чтобы дополнить друг друга. При операциях в речевой области следует также добавить анестезию возбуждения и провести электрофизиологическое тестирование, чтобы локализовать речевую кору в областях, предполагаемых фМРТ. Поскольку низкосортные глиомы имеют более высокую частоту эпилепсии, чем высокосортные глиомы, интраоперационное исследование периферических тканей опухоли на предмет эпилептических волн и соответствующее иссечение может принести большую пользу в борьбе с эпилепсией, особенно лекарственно-рефрактерной эпилепсией, у этих долгожителей; (3) навигация и интраоперационная МРТ: применение навигационных методов позволило перевести нейрохирургию от субъективного суждения хирурга к объективной и научной количественной оценке. Пункты (1) и (2) выше — это методы, применяемые в сочетании с методами навигации, которые доказали свою эффективность и надежность в клинической практике. Однако смещение (или дрейф) мозга, которое происходит во время краниотомии из-за вскрытия полости черепа, потери спинномозговой жидкости и удаления опухоли, влияет на точность применения данных предоперационной визуализации для навигации, что приводит к нарушению цели максимального удаления опухоли и защиты неврологической функции. Лучшим решением этой проблемы является применение интраоперационной МРТ, которая может как сканировать и собирать данные изображения по мере необходимости, так и ориентироваться в реальном времени, и в настоящее время является лучшим хирургическим оружием для лечения глиомы. 3. Молекулярные маркеры глиомы: Поскольку глиомы имеют ярко выраженную гетерогенность, как можно больше образцов должно быть сохранено интраоперационно для рутинной патологии и исследования молекулярных маркеров. Хотя стереотаксическая биопсия позволяет получить образцы для диагностических целей, существует определенная доля диагностической ошибки. В дополнение к окрашиванию парафиновых срезов HE для рутинной патологии следует добавить различные иммуногистохимические и другие тесты, из которых MGMT, 1p19q и IDH имеют клиническое значение. (1) Обнаружение MGMT: ген MGMT является геном репарации повреждений ДНК, который имеет большое значение в индивидуальном лечении глиомы, так как может предсказать чувствительность к радиотерапии и химиотерапии. Хотя его можно обнаружить с помощью иммуногистохимических методов, которые просты в исполнении, MGMT также широко экспрессируется в нормальных нейронах, глиальных клетках, лимфоцитах, эритроцитах и эндотелиальных клетках сосудов, что влияет на точность его определения. Более надежным методом является определение уровня метилирования CpG-острова промотора MGMT, т.е. метод MSPCR. (2) 1p19q: гетерозиготная делеция хромосомы 1p/19q является молекулярно-генетической особенностью мезенхимальной олигодендроглиомы (уровень доказательности I), и эти пациенты с комбинированной делецией хромосомы 1p 19q имеют значительно более высокую частоту ответа на схемы химиотерапии PCV по сравнению с пациентами без делеции 1p 19q (100% против 23%-31%) и лучший прогноз. Однако влияние на глиобластому и астроцитому неизвестно. Хотя о применении схем PCV для химиотерапии глиомы олигодендроглиального происхождения сообщалось чаще, TMZ также ценится за низкий профиль побочных эффектов, и наш опыт также показал, что схемы PC могут быть использованы для комбинированных удалений, если TMZ не эффективен (Рисунок 3). Методы выявления гетерозиготных делеций 1p/19q включают полимеразную цепную реакцию (ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и сравнительную геномную гибридизацию (CGH), которые могут быть проведены в больницах, где это возможно. (3) Обнаружение мутаций IDH1 и IDH2: мутации IDH1/IDH2 присутствуют в большинстве глиомы ВОЗ II и III и вторичных глиомах, что позволяет предположить, что IDH1/IDH2 играет важную роль в фазе инициации развития глиомы. Мутация IDH1/IDH2 в настоящее время используется в качестве диагностического биомаркера для отличия волосатоклеточной астроцитомы от диффузной астроцитомы и первичной ГБМ от вторичной ГБМ. Иногда она также используется в качестве прогностического биомаркера: пациенты с глиомами, экспрессирующими мутацию IDH1/IDH2, имеют лучший прогноз, чем те, кто сохранил ген дикого типа и чувствителен к радиотерапии и химиотерапии (например, темозоломиду). ). Варианты IDH1 и IDH2 теперь могут быть обнаружены с помощью ПЦР или иммуногистохимии. Благодаря простоте обнаружения, IDH1 в настоящее время используется в качестве общего молекулярно-диагностического показателя глиомы. Крупное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Stupp и др., показало, что темозоломид (TMZ) в сочетании с радиотерапией увеличил среднюю продолжительность выживания пациентов на 2-5 месяцев по сравнению с радиотерапией, и увеличил долю двухлетних выживших на 16% (уровень доказательности I). Однако, хотя ранняя послеоперационная лучевая терапия при глиомах низкой степени тяжести может продлить PFS на 5 лет, общая выживаемость пациентов не только не увеличивается, но и наблюдается увеличение когнитивных нарушений в более позднем возрасте. Поэтому в настоящее время многие ученые предлагают для пациентов с глиомами низкой степени тяжести без прогностических факторов высокого риска воздержаться от послеоперационной лучевой терапии и назначать ее только при прогрессировании опухоли. Для пациентов с множественными факторами высокого риска по-прежнему рекомендуется ранняя послеоперационная лучевая терапия. Кроме того, дозы радиотерапии в 45-54 Гр обычно подходят для низкосортных глиом. Показания к химиотерапии при глиомах низкой степени злокачественности: рецидив после операции и лучевой терапии (класс II доказательств); большая послеоперационная остаточная или нерезектабельная опухоль с недавней делецией 1p19 (класс II доказательств). Недавно инженерное генетическое картирование опухолей (TCGA) позволило классифицировать европейские и американские первичные GBM на четыре подтипа, каждый из которых имеет различные сигнальные пути, разный прогноз и чувствительность к лекарствам, что, несомненно, продвинуло процесс индивидуализированного лечения глиомы. Важно провести генотипирование глиомы в Китае, найти и установить индивидуальное лечение с учетом китайских особенностей. Иммунотерапия в биологической терапии является новым средством лечения. Недавно зарубежные ученые отобрали 14 человеческих HLA-A24-ограниченных антигенных пептидов, связанных с глиомой, включая EGFR/EGFRvIII, EZH2, MRP3, Lck и SART, и приготовили персонализированные антигенные пептидные вакцины для лечения 12 пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой (10 из которых не были чувствительны к химиотерапии темозоломидом), и результаты подтвердили безопасность и осуществимость этого метода. Результаты подтвердили безопасность и осуществимость этого подхода. Предварительные результаты I фазы клинических испытаний дендритных клеток, сенсибилизированных антигеном стволовых клеток глиомы человека, проведенных в Шанхайской больнице Хуашань, свидетельствуют о том, что этот подход безопасен и осуществим, а сочетание с химиотерапией может продлить выживание пациентов. Однако необходимы постоянные клинические и фундаментальные исследования, чтобы проследить, как подготовить эффективный антиген и преодолеть микроокружение местного иммунного бегства от опухоли. 5. база данных по наблюдению за глиомой: наблюдение за глиомой очень важно и требует специального человека, который будет обобщать всю вышеуказанную информацию в базе данных (названной «База данных случаев глиомы» Шанхайской больницы Хуашань) и следить за каждым конкретным случаем. Полное наблюдение в сочетании с банком тканей не только поможет выявить больше прогностических/предсказательных факторов, но и будет лучше служить для клинических испытаний; в конечном итоге это принесет пользу пациентам и следующему поколению молодых врачей.