Применение таргетных препаратов первой линии на основе TKI у больных раком легкого с чувствительными мутациями EGFR стало стандартным методом лечения. При этом ТКИ пользуются популярностью в клинике благодаря хорошей эффективности, длительной ремиссии и низкой токсичности побочных эффектов. Однако даже при хорошей эффективности на ранней стадии заболевания на поздней стадии неизбежно возникает лекарственная устойчивость, т.е. приобретенная лекарственная устойчивость. Решение проблемы приобретенной резистентности к EGFR-TKI в последние годы стало главной темой и трудностью исследований. Профессор обобщил стратегию последующего лечения приобретенной резистентности к EGFR-TKI по следующим двум направлениям. 1.Отсрочка приобретенной резистентности к ТКИ Большое количество ретроспективных исследований последних лет показало, что оценка БП по шкале RESIST не является показанием для прекращения приема препаратов ТКИ. Пока общее состояние пациента остается хорошим, а заболевание медленно прогрессирует, он может продолжать лечение ТКИ и по-прежнему получать пользу от него, значительно продлевая PFS, как правило, около 2-3 месяцев, этот вывод был также подтвержден в проспективном клиническом исследовании ASPIRATION. В то же время необходимо четко представлять себе сроки прекращения приема ТКИ, т.е. смены схемы лечения: 1) появление новых метастатических поражений, особенно обширных; 2) значительное ухудшение симптомов, связанных с заболеванием; 3) быстрый рост опухоли. В частности, следует отметить, что оценка ФП в связи с появлением новых метастазов в головной мозг не является критерием неудачи ТКИ и показанием к отмене ТКИ, главным образом из-за наличия гематоэнцефалического барьера. В этой группе пациентов можно продолжать терапию ТКИ наряду с локализованным лечением метастазов в головной мозг. Ретроспективные исследования показали, что продолжение терапии ТКИ у таких пациентов позволяет продлить клинический эффект на 7-10 месяцев. Кроме того, пациентам с чувствительными к EGFR мутациями можно предложить лечение первой линии: 1) таргетный препарат + таргетный препарат: эрлотиниб + бевацизумаб, результаты предварительного исследования показали, что PFS увеличилась на 6,3 месяца по сравнению с одноагентным эрлотинибом, но результаты OS еще стоит ждать; 2) последовательная или синхронная химиотерапия с таргетным препаратом: клинические исследования, такие как FASTACT-2, NEJ005, JMIT и др. дали положительный ответ, независимо от PFS. Клинические исследования, такие как FASTACT-2, NEJ005, JMIT и др. дали положительный ответ, причем как PFS, так и OS были значительно улучшены по сравнению с применением только TKI или только химиотерапии. Однако приведенные выше клинические исследования, по сути, являются клиническими исследованиями II фазы, и для их подтверждения нам еще необходима III фаза клинических исследований. Приведенные выше стратегии лечения позволяют максимально эффективно использовать аналоги ТКИ для достижения максимальной эффективности. Продолжительность лечения ТКИ увеличивается. 2. стратегия лечения после лекарственной устойчивости Если заболевание быстро прогрессирует и требует полной замены плана лечения, какие методы лечения могут быть использованы: Стратегия 1: замена второй линии на химиотерапию. результаты исследования IMPRESS давно показали, что нет продления PFS после вторичной резистентности к TKI путем продолжения таргетных препаратов при сочетании химиотерапии с одной только химиотерапией. Поэтому в консенсусе 12-го форума Lung Cancer Summit по приобретенной резистентности EGFR-TKI было четко указано, что применение TKI в сочетании с химиотерапией не рекомендуется после вторичной резистентности EGFR-TKI. Там также указывалось, что в случае замены на химиотерапию рекомендуется выбирать Липитор. Однако недавние анализы подгрупп показали, что у пациентов с T790M(-) наблюдалось улучшение PFS на 1,3 месяца, в то время как у пациентов с T790M(+) PFS не увеличилась, а даже уменьшилась на 0,7 месяца. Это позволяет предположить, что последующее лечение пациентов с T790M(-), имеющих вторичную резистентность, может принести незначительную пользу за счет продолжения приема ТКИ поколения в комбинации с химиотерапией. В другом ретроспективном исследовании было показано, что повторное лечение с использованием ТКИ (т.е. замена второй линии химиотерапией после неудачи лечения ТКИ, а затем продолжение лечения ТКИ после прогрессирования химиотерапии) продемонстрировало небольшое улучшение показателей OS и PFS. Однако это исследование является ретроспективным и нуждается в подтверждении в проспективных клинических исследованиях II фазы. Стратегия 2: Применение таргетного препарата второго поколения афатиниб. Крупные клинические исследования III фазы LUX-LUNG1 — LUX-LUNG5 продемонстрировали нам, что применение во второй линии терапии ТКИ второго поколения афатиниба дало преимущество в PFS более чем на 2 месяца по сравнению с группой плацебо, однако улучшения OS не было. Поэтому применение во второй линии только ТКИ второго поколения может быть нецелесообразным. В другом клиническом исследовании II фазы, в котором афатиниб + цетуксимаб назначались пациентам с резистентностью к ТКИ первой линии, было показано, что они эффективны как у T790M (+), так и у (-) пациентов, причем PFS достигала почти 5 месяцев. Однако можно предположить, что комбинация этих двух препаратов имеет большое количество побочных эффектов, которые мало кто из пациентов может переносить, особенно кожную сыпь, и не дает результатов OS. Поэтому ТКИ второго поколения не показали существенных преимуществ в отношении вторичной резистентности. Стратегия 3: Применение аналогов ТКИ третьего поколения AZD9291 и CO1686. Это направление также является наиболее популярным в настоящее время. Мутация T790M представляет собой точечную мутацию в экзоне 20 EGFR, которая является наиболее распространенным из известных мутационных механизмов приобретенной резистентности к ТКИ. В ряде клинических исследований II III фазы было показано, что после вторичной резистентности к TKI при наличии T790M(+) пациент получает хорошую клиническую эффективность: ORR составляет около 70%, а PFS — более 4 месяцев. Дозово-контрастное исследование показало, что группа с более высокой дозой не дала более значимых показателей ORR и PFS, что свидетельствует о том, что в эпоху таргетной лекарственной терапии соответствующая доза имеет большее клиническое значение, чем максимально переносимая доза. Стратегия 4: Иммунотерапия. Предварительные клинические исследования показали, что эрлотиниб + моноклональное антитело PD-1 ниволумаб позволили достичь ОР 19% и PFS 24 недели, однако этот результат не отличался существенно от ОР 15-25% в предварительных исследованиях с применением только PD-1. Поэтому одноагентное моноклональное антитело PD-1 может оказаться более подходящим для клинического применения. В настоящее время мы выступаем за прецизионную терапию, которая необходима не только на начальном этапе лечения, но и после развития вторичной резистентности, однако в это время прецизионная терапия становится более сложной, поскольку большое количество предыдущих исследований показало, что гетерогенность опухоли после таргетной терапии становится более очевидной, в разных метастатических очагах появляются различные механизмы резистентности, возникают различные мутации, а пик различных мутированных генов также Пики различных мутировавших генов также различны. Поэтому нам еще предстоит пройти долгий путь в лечении вторичной лекарственной устойчивости.