Болезнь Паркинсона, также известная как дрожательный паралич. Основными клиническими проявлениями БП являются статический тремор, повышение мышечного тонуса, двигательная заторможенность, нарушения осанки и т.д. Это распространенное заболевание среди людей среднего и пожилого возраста. В конце XX века в США насчитывалось около 100 тыс. больных БП; по оценкам, в Китае насчитывается около 5 млн. больных БП. Эпидемиологические исследования показали, что около 1/3 (34) пожилых людей старше 65 лет имеют те или иные проявления БП или других синдромов Паркинсона. Патоморфология подтвердила, что поражение происходит в основном в substantia nigra compacta (SNc) и представляет собой дегенерацию дофаминергических нейронов. Несмотря на многочисленные достижения в лечении БП хирургическими методами (включая разрушение ткани мозга, внутримозговую трансплантацию тканей и клеток и т.д.), подавляющее большинство пациентов с БП по-прежнему лечатся в основном медикаментами. Антихолинергические препараты действуют путем коррекции дисбаланса ДА и ацетилхолина за счет антихолинергического эффекта. Показатели улучшения мышечного тонуса, гипокинезии и тремора составляют 38, 28 и 20 соответственно. Часто используемые препараты: таблетки Антан: 2 мг, 2-3 раза/сут; Каймаюн: 2,5 мг, 3 раза/сут, постепенно можно увеличить дозу до 20 мг/сут. Бензтропин: обладает антихолинергическим, антигистаминным и расслабляющим мышцы действием, значительно снижает тонус, 2 мг/сут, 3 раза/сут. Основные побочные эффекты: сухость во рту, запоры, затрудненное мочеиспускание, нечеткость зрения; запрещен при гипертрофии предстательной железы и глаукоме; из-за ингибирования центрального ацетилхолина может вызвать ухудшение памяти и когнитивных функций, не следует применять в возрасте >70 лет. 2, дофаминергические усилители Механизм действия амантадина против ПД пока не очень ясен. Амантадин в головном мозге способствует высвобождению пресинаптическими нервными окончаниями ДА или задерживает реабсорбцию ДА обратно в нервные окончания, может повышать концентрацию ДА между протуберанцами, усиливая тем самым ДА-ергический эффект нигростриатной области. Возможно также проявление антихолинергической активности. Первоначально улучшает тремор и снижение двигательной активности примерно в 2/3 случаев. Пероральный прием действует в течение 48 ч с периодом полувыведения 10-28,5 ч и уменьшает симптомы заболевания.43 Около 86 выводится с мочой в неизмененном виде. Основные побочные эффекты: побочные эффекты включают отек лодыжек, ретикулярный цианоз, психиатрические симптомы (часто встречаются галлюцинации и галлюциноз). Синергичен с Антаном и неэффективен у пациентов с поздними стадиями заболевания. Высокие дозы могут усугублять застойную сердечную недостаточность, с осторожностью применять при нарушениях функции почек. Доза 0,1 г, 2 раза/сут, суточная доза не должна превышать 0,2 г. 3, комбинированные препараты леводопы ① Метилдопа (SM): смесь леводопы и гидроксибенсеразида 4:1 в таблетках или капсулах, (содержит леводопы 200 мг, гидроксибенсеразида 50 мг). Внутреннее содержание такое же, как и у вышеуказанных препаратов. Капсулы с контролируемым высвобождением Медопар (MadoparHBS) содержат леводопу 100 мг и гидроксибенсеразид 25 мг. Медленное всасывание, стабильная концентрация в крови, длительное время действия. МадопарДМ содержит 100 мг леводопы и 25 мг бенсеразида, который является водорастворимым и диффундирующим веществом, с быстрым началом действия и короткой продолжительностью действия. ② Синемет таблетки (Sinemet): существует два вида лекарственных форм: одна таблетка содержит леводопу 200 мг и метилдопа-гидразин (карбидопа) 50 мг, т.е. 4:1; другая — 10:1, т.е. каждая таблетка содержит леводопу 250 мг и метилдопа-гидразин 25 мг. ③ Синемет CR таблетки (Controlled release Sinemet): для препарата с контролируемым высвобождением пакрина, изготовленного в виде одной таблетки, которая является водорастворимым диспергируемым типом, с короткой продолжительностью действия. Синемет с контролируемым высвобождением: препарат с контролируемым высвобождением Паркина, в результате чего он представляет собой монослой молекулярных частиц и медленно поглощается слой за слоем для достижения цели контролируемого высвобождения. Его биодоступность эквивалентна 70% таблеток с неконтролируемым высвобождением, поэтому дозирование должно быть соответствующим. Благодаря эффекту контролируемого высвобождения пик концентрации препарата в крови смещается назад, уменьшается кратность приема, концентрация препарата в крови относительно стабильна, что позволяет уменьшить желудочно-кишечные реакции, феномен конца дозы и феномен переключения. ④ Липосомальная леводопа: высокая концентрация леводопы упакована в монослойную липосому для достижения цели медленного высвобождения и поддержания ровной концентрации в крови. Для тех, кому трудно принимать препараты перорально, можно использовать этиловый эфир леводопы для подкожного или внутримышечного введения. 4, Агонисты ДА-рецепторов Существует пять подтипов дофаминовых рецепторов, причем в стриатуме преобладают D1- и D2-рецепторы, а D3, D4 и D5 встречаются в основном в лимбической системе и других дофаминергических каналах. D1-рецептор связан с аденилилциклазой, а D2-рецептор активируется агонистами ДА. Хотя регуляторные функции D1- и D2-рецепторов в стриатуме до конца не изучены, более важной представляется связь между D2-рецепторами и синдромом Паркинсона. В мозге пациентов с БП стриатумные D1-рецепторы снижены (понижена регуляция), а D2-рецепторы повышены (повышена регуляция). Отсутствие substantia nigra striata увеличивает опосредованную активность D2, что приводит к растормаживанию тормозных (ГАМК) стриато-паллидарных каналов к внутренним таламическим ядрам (GPi), которые являются основными выходными ядрами базальных ганглиев. Увеличение активности Gpi в свою очередь приводит к растормаживанию тормозных (ГАМК) стриато-паллидарных каналов путем дальнейшего снижения активности, опосредованной непосредственно D1, что вызывает растормаживающий эффект, а активность рецепторов D2 Усиление. Преимущества применения агонистов ДА-рецепторов: они могут обходить дегенерирующие нейроны и стимулировать дофаминовые рецепторы напрямую; не зависят от наличия эндогенного дофамина и ферментов его синтеза и эффективны при самостоятельном применении перед леводопой; имеют более длительный период полувыведения в стриатуме, чем леводопа, что помогает преодолеть колебания симптомов; не образуют свободных радикалов и потенциально токсичных метаболитов; отсутствует конкуренция за транспортеры, как на уровне кишечного тракта, так и на уровне гематоэнцефалического барьера; избирательная активация рецепторов пролонгирует действие леводопы и задерживает появление побочных эффектов; могут назначаться нежелудочно. Неблагоприятные стороны применения агонистов: контроль симптомов не такой хороший, как при использовании только леводопы; снижение регуляции рецепторов может быть более выраженным; более высокая стоимость; побочные эффекты, такие как психиатрические симптомы, вертикальная гипотензия, пептические язвы, эритематозные боли в конечностях, фиброз легких и забрюшинного пространства, возникают примерно у 40-60 пациентов, применяющих агонисты ДА-рецепторов. Применение следует начинать с малых доз и медленно их увеличивать, при этом поддерживающая доза не должна быть слишком высокой. Хотя некоторые специалисты по расстройствам движений выступают за применение агонистов ДА на ранних этапах фармакологического лечения, существует мнение, что агонисты ДА следует применять, когда доза леводопы достигает 300-600 мг/сут или когда возникают колебания симптомов, связанных с леводопой. Обычно используются следующие агонисты ДА: 4.1, производные спорыньи: ① Бромокриптин (Bromocriptine): раннее клиническое применение, обладает антагонизмом D1-рецепторов, агонизмом D2-рецепторов. Каждая таблетка 2,5 мг, суточная поддерживающая доза 5 мг ~ 10 мг, делится на 3 раза, больше побочных эффектов. ②Xie Liang Xing (перголида мезилат): оказывает агонистическое действие на D1- и D2-рецепторы. Каждая таблетка 50 г, 250 г, 1 мг. Суточное поддерживающее количество 150 г ~ 750 г, крайнее суточное количество 3 мг, разделенное на 3 раза. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта многочисленны, часто наблюдаются запоры. ③α-Дигидроэрготриптофилаксис (Крипар): действует на D2- и D3-рецепторы. Каждая таблетка 5 мг, 20 мг, суточная поддерживающая доза 30 мг ~ 60 мг, разделенная на 3 раза. По сравнению с бромокриптином и мочевиной лизергиновой кислоты обладает тем же терапевтическим эффектом, но лучше переносится и имеет меньше побочных эффектов. Другие: этилмочевина лизергиновой кислоты (лизурид), лерготрила мазилат (лерготрила мазилат) и т.д. 4.2, синтетические агонисты, не относящиеся к спорынье: ① пропилэргот (Tessuda, Piribedil, TrastalCR): действует на D2-, D3-рецепторы. Таблетки с пролонгированным высвобождением по 50 мг, суточная поддерживающая доза от 50 мг до 150 мг, разделенная на три приема. ② Таблетки прамипексола гидрохлорида (прамипексол, Мирапекс, Mirapex): действует на D2, D3-рецепторы. Его абсолютная биодоступность >90, Tmax составляет 2 часа, период полувыведения 8-12 часов, около 90 в исходной форме через почки. Клиренс у мужчин выше, чем у женщин, примерно на 30, а период полувыведения удлиняется (40) и клиренс снижается (30) с увеличением возраста, что связано с функцией почек, но мало влияет на функцию печени. Суточная поддерживающая доза 1,5-4,5 мг в 3 разделенных дозах. Обратить внимание на побочные эффекты, особенно на функцию почек. ③Ропинирол (ropinirole) также является неэрготическим агонистом ДА-рецепторов. 5, Ингибиторы ферментов деградации ДА 5.1 Пропиниламфетамин (Сигинин, Силегилин, Мидол, L-Депренил, Юмекс) Пропиниламфетамин является селективным ингибитором моноаминоксидазы (MAO-B). MAO катализирует деградацию ДА до гомованилиновой кислоты, и его ингибиторы могут предотвратить деградацию ДА; влияют на высвобождение ДА или катаболизм и повторное поступление ДА или его предшественников. Пропаргиламин был синтезирован в Венгрии в 1961 г., период полувыведения из плазмы составляет около 40 ч, экскреция с мочой — 52 за 24 ч, а общая экскреция — 84 за 72 ч. После окислительного метаболизма в печени из него образуются L-метамфетамин, L-амфетамин и десметилсилагилин. Первоначально использовался как антидепрессант. Впервые был применен Биркмайером в 1975 г. для лечения БП, было установлено, что он повышает эффективность леводопы и снижает ее дозу. 5 мг на таблетку, доза 5 мг/сут, один раз утром и один раз днем. Значительной селективности в силе мелиорирующего действия на миотонию, тремор и гипокинез не выявлено. Хорошая переносимость, периодически возникающие галлюцинации, бессонница, гиперактивность и т.д. исчезают в течение 1 недели после прекращения приема препарата. 5.2, ингибиторы катехоловой кислородной метилтрансферазы (КОМТ) Ингибиторы катехоловой кислородной метилтрансферазы (КОМТ) являются еще одним способом блокирования деградации ДА. Толкапон (Ro40-7592, Tolcapone, Tasmar) действует как внутри, так и вне мозга с периодом полураспада 2 часа. Он блокирует превращение дофы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), а поскольку 3-ОМД конкурирует с леводопой за поступление в мозг, его снижение повышает эффективность препарата за счет увеличения поступления леводопы в мозг. Эффективен при БП с леводопой при лечении «потери эффективности в конце дозы», феномена «включения — выключения». ② Другие ингибиторы КОМТ — энтакапон и нитекапон — не могут пройти гематоэнцефалический барьер и действуют только вне мозга. ПЭТ-исследование показало, что они могут ингибировать метаболизм фтордопы в плазме крови и увеличивать поглощение фтордопы в стриатуме, что повышает эффективность леводопы. Клиническое применение энтокапона оказалось полезным для преодоления снижения эффективности леводопы. Энтокапон прошел III фазу клинической проверки в Китае. 6, нейропротекторная терапия Медикаментозное лечение БП за последние двадцать лет достигло значительного прогресса, и продолжают появляться новые перспективные методы терапии. Хотя леводопа значительно улучшает симптомы заболевания, смертность от нее остается относительно неизменной, и считается, что терапия леводопой, по-видимому, снижает эффективность препарата и ускоряет прогрессирование дегенеративного заболевания. Хотя этиология заболевания связана с генетическими и экологическими факторами, последние исследования показали, что в его развитии участвуют аномальные белки, свободные радикалы кислорода, глутамат-опосредованная нейротоксичность, механизмы, регулирующие смерть, нарушение энергетики митохондрий и перепроизводство оксида азота (NO), что дает теоретическое обоснование для разработки новых терапевтических схем, замедляющих прогрессирование заболевания. Для достижения эффективных терапевтических результатов, замедления прогрессирования заболевания и проведения нейропротекторной терапии необходимо назначать лечение на ранних стадиях заболевания, что обусловливает важность ранней диагностики. В связи с этим в программах нейропротекторного лечения все большее значение приобретают врачи первичного звена. Классические препараты, такие как амантадин, силимарин, агонисты дофамина, проявляют лишь слабое нейропротекторное действие. Исследования на животных показали, что фактор роста нервов (BDNF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF) защищают нейроны ДА среднего мозга от повреждения 6-гидроксидопой (6-OHDA). В настоящее время разрабатывается большое количество перспективных методов лечения, включая нейропротекторные средства и факторы, способные спасти дофаминергические нейроны. Антагонисты глутаматных рецепторов, витамин Е и др. Ингибиторы аденозиновых A2A-рецепторов демонстрируют значительную нейропротекцию в экспериментальных моделях БП. (R)- [(N- пропаргил- (3R) аминоиндан-5-ил) этилметилкарбамат] (ТВ3326), новый ингибитор холинэстеразы и селективный мозговой ингибитор моноаминооксидазы A/B (МАО), является препаратом, применяемым для лечения экстрапирамидных расстройств (паркин-сонизма), связанных с деменцией и депрессией. и депрессии. При хроническом лечении мышей он ослабляет MPTP-индуцированный стриатальный дофаминовый хаос и предотвращает снижение активности тирозингидроксилазы в стриатуме. TV3326 преимущественно ингибирует МАО-В в стриатуме и гиппокампе, и степень ингибирования МАО-В коррелирует с профилактическим эффектом MPTP-индуцированного дофаминового хаоса. В отличие от других ингибиторов МАО-А и -В после лечения восстановление ингибирования активности МАО-А и -В стриатума и гиппокампа под действием TV3326 происходило по кинетике не первого порядка (FIRST-ORDER KINETICS), что коррелирует с количеством образующегося метаболита TV3326, вызывающего ингибирующее действие на фермент.TV3326 ингибирует МАО-А и -В Ингибирование МАО-А и -В с помощью ТВ3326 также вызывало значительное увеличение содержания дофамина, норэпинефрина и серотонина в стриатуме и гиппокампе. 7. Принципы руководства медикаментозным лечением и прогнозом (1) С практической точки зрения необходимо подходить к каждому пациенту по-разному. Принципы применения леводопы применимы и при руководстве применением других препаратов: «тонкая вода, не стремящаяся к полному эффекту», «медленно и мало», то есть увеличивать дозу препарата следует медленно, а доза должна быть небольшой; «наименьшая доза, наилучшие результаты»; титрование дозы; «дозировка препарата — наилучший результат». наилучшие результаты»; титрование дозы и «индивидуализация». Низкая начальная точка, малая доза. Применение и дозировка, рекомендуемые иностранным журналом или экспертом, не подходят для китайцев, особенно в начале лечения: начальная точка часто бывает высокой, а доза — большой, что трудно переносится пациентами. Большой тенденцией является использование малых доз, различных углов наклона многовидовых комбинированных препаратов, которые эффективны и имеют меньше побочных эффектов. Пусть пациенты понимают, что применяемые препараты могут только улучшить симптомы, но не вылечить, что необходимо длительное применение препаратов, побочные эффекты и противопоказания применяемых препаратов, чтобы добиться сотрудничества между врачами и пациентами. (2) Прогноз БП связан с клиническим типом, прогноз лучше для тех, у кого основным симптомом является тремор; прогноз хуже для тех, у кого основным симптомом является гипокинезия, пожилых людей и больных злокачественной БП. Появление дискинезий связано с длительностью заболевания и временем применения леводопы. около 2/3 больных становятся инвалидами в течение 10 лет. разумное медикаментозное лечение и уход могут улучшить качество выживания и отсрочить время наступления инвалидности, но не могут предотвратить дегенерацию нейронов и прогрессирование заболевания. Причины смерти: декубитусные язвы, сепсис (около 50%), сердечная недостаточность (28%), пневмония (14%), инфекция мочевыводящих путей (8%) и истощение организма. Спокойно Четыре ученых путешествуют на вертолете и на полпути понимают, что топливо на исходе и нужно максимально снизить вес, иначе придется прыгать, иначе они разобьются. Они встречаются, чтобы обсудить, кто будет прыгать. Ученые-сельскохозяйственники, биологи, экономисты, геологи — все они важны для прогресса мира. Но кто-то должен пожертвовать собой. Угадайте, кто прыгнет? Ответ: самый тяжелый человек. На самом деле вклад летчика в мир был самым маленьким, но никто не предложил ему прыгнуть, а выбрали самого тяжелого человека. Это говорит о том, что решение в конкретной ситуации может приниматься только исходя из ситуации, а не из того, какой вклад в мир он внес до этого. То же самое относится и к медикаментозному лечению: очень важно индивидуализировать применение лекарств в зависимости от состояния разных пациентов, а не просто выбрать «лучшее» лекарство.