Болезнь Паркинсона Начальные лекарственные аспекты Мужчина 69 лет, водитель автобуса на пенсии, жалуется на прогрессирующий тремор в правой руке в течение 3 лет, медленную походку, трудности с переворачиванием, застегиванием пуговиц и использованием столовых приборов во время сна. Как применять препараты? Какие препараты входят в начальный курс лечения пациентов с болезнью Паркинсона? Болезнь Паркинсона — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся тремором, брадикинезией и целым рядом немоторных симптомов, включая нарушения сна, снижение обоняния, аномалии мочевого пузыря и кишечника, утомляемость, деменцию и другие нейропсихиатрические симптомы. Хотя лекарств от этого заболевания не существует, эффективные методы лечения позволяют контролировать двигательные симптомы и улучшать качество жизни пациентов. Некоторые препараты этого класса одобрены для применения в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона, а также в качестве вспомогательной терапии на более поздних стадиях заболевания: Леводопа — предшественник класса дофаминовых препаратов, используемый в качестве основного средства на протяжении десятилетий. Агонисты дофамина стимулируют секрецию дофамина путем прямого связывания с дофаминовыми постпровизорными рецепторами в стриатуме. К этому классу препаратов относятся: 1. не спорыньевые агонисты дофамина (пероральные препараты прамипексол и ропинирол, а также ротиготин, применяемый трансдермально); 2. производные спорыньи (каберголин, бромокриптин, пегфилграстим): применение препаратов этого класса требует выявления фиброза сердечных клапанов и забрюшинного пространства, поэтому Национальный институт здоровья и Руководство по совершенствованию сестринского дела рекомендуют использовать не спорыньевые препараты. Агонисты дофаминовых рецепторов спорыньи. Ингибиторы моноаминоксидазы В-типа (расагилин и силагилин) избирательно ингибируют моноаминоксидазу В-типа, которая метаболизирует дофамин и повышает его доступность. Как они действуют? 1. Леводопа По сравнению с другими препаратами, леводопа может играть более важную роль в обеспечении двигательной функции, улучшении повседневной деятельности и качества жизни. В рандомизированном контролируемом исследовании 361 нелеченого пациента, принимавшего леводопу (150 мг, 300 мг, 600 мг в день) или плацебо в течение 40 недель, общий балл по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) в группе леводопы был значительно лучше, чем в группе плацебо. превосходит плацебо. Недавнее крупное открытое рандомизированное исследование (PD MED) показало, что у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона леводопа демонстрирует небольшое преимущество в улучшении качества жизни по сравнению с агонистами дофамина и ингибиторами моноаминоксидазы. Хотя этот результат не достиг минимума клинически значимой разницы, это небольшое преимущество проявилось в тех же результатах при семилетнем наблюдении. Кроме того, терапия агонистами дофамина и ингибиторами моноаминоксидазы чаще добавлялась к другим видам лечения, чем терапия леводопой. 2, Агонисты дофамина Роль препаратов этого класса в улучшении двигательных симптомов была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях и систематических обзорах, в которых их эффективность сравнивалась с эффективностью плацебо. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на ранних стадиях заболевания неэрготический агонист дофамина прамипексол (препараты с немедленным и пролонгированным высвобождением) значительно снизил скорректированные средние значения показателей двигательной и повседневной жизнедеятельности по UPDRS по сравнению с плацебо через 33 недели. В многоцентровом расширенном исследовании рандомизированного контролируемого исследования пациенты завершили 12-месячный цикл монотерапии ропиниролом без комбинированной дозировки леводопы с хорошей эффективностью и снижением средних баллов по шкале UPDRS по сравнению с контрольной группой. В другом рандомизированном контролируемом исследовании ротиготин показал лучшую реакцию по сравнению с плацебо. 3. Ингибиторы моноаминоксидазы B-типа Систематический анализ применения ингибиторов моноаминоксидазы B-типа на ранних стадиях болезни Паркинсона показал статистически значимое меньшее улучшение двигательных показателей по шкале UUPDRS по сравнению с плацебо. Однако в других систематических анализах пациенты, принимающие ингибиторы моноаминоксидазы, часто нуждались в комбинированной терапии по сравнению с пациентами, принимающими леводопу и агонисты дофамина. Насколько они эффективны по сравнению с другими препаратами? В прошлом для лечения пациентов на ранних стадиях заболевания использовались амантадин, антихолинергические препараты и бета-блокаторы. Однако они не рекомендуются в качестве препаратов первой линии из-за наличия других, более эффективных средств лечения. Кроме того, антихолинергические препараты могут вызывать нервно-психические осложнения. Если пероральные и трансдермальные препараты оказываются неэффективными, дальнейшие варианты лечения болезни Паркинсона включают ингибиторы катехоламинтрансферазы, глубокую стимуляцию мозга, апоморфин, а также применение внутрижелудочного геля леводопы. Эти методы лечения здесь не рассматриваются. Насколько безопасны эти препараты? Общие побочные эффекты ряда препаратов следующие: 1. Леводопа Седация, тошнота и рвота встречаются реже и зависят от дозы; дискинезия и флуктуации двигательных симптомов (как постепенное исчезновение, так и непредсказуемые колебания «включил-выключил») возникают с частотой 40% после 5 лет лечения, причем риск выше у пациентов с более ранним началом болезни Паркинсона (90% в течение 5 лет) и выше у пациентов с более длительным течением заболевания и более высокой дозой леводопы. более высокий риск у пациентов с более длительным течением заболевания и более высокими дозами леводопы. По сравнению с плацебо число, необходимое для причинения вреда (NNH), для нежелательных явлений в течение 42 недель составило 1380 (150 мг), 94 (300 мг) и 8 (600 мг); могут возникать нарушения контроля импульсов (гиперсексуальность, патологические азартные игры, чрезмерные покупки, переедание), особенно при более высоких дозах; другие нарушения контроля импульсов, включая бессмысленные повторяющиеся движения и синдром дофаминовой дисрегуляции (передозировка дофаминовых импульсов). 2. Агонисты дофамина По сравнению с плацебо или леводопой: тошнота (NNH=9), сонливость (NNH=8), отеки (NNH=9), головокружение (NNH=15), рвота (NNH=34), галлюцинации (NNH=22), гипотензия (NNH=48); нарушения импульсного контроля: по сравнению с пациентами, не применявшими агонисты дофамина в течение 6 месяцев, NNH=10 3. ингибиторы моноаминоксидазы В-типа Побочные эффекты дофаминергических препаратов, такие как тошнота и рвота, встречаются реже, чем побочные эффекты агонистов дофамина. Какие меры предосторожности необходимо соблюдать? Общие меры предосторожности и лекарственные взаимодействия приведены в таблице ниже. Кроме того, имеются сообщения о меланоме, связанной с применением леводопы и расагилина. Мета-анализ показал связь между болезнью Паркинсона и меланомой, причем в некоторых случаях меланома возникала до или после постановки диагноза «болезнь Паркинсона». Эти результаты позволяют предположить, что более вероятна связь между двумя заболеваниями, а не эффект, вызванный приемом препарата. Препараты при беременности и кормлении грудью Данные о безопасности применения препаратов при беременности и кормлении грудью ограничены, что связано с тем, что пациенты с болезнью Паркинсона, как правило, уже давно вышли из детородного возраста до начала заболевания. Поэтому при использовании агонистов дофамина необходимо взвесить все «за» и «против» и применять их только в том случае, если польза от приема препарата достаточно велика. В ряде сообщений указывается, что леводопа приводит к стойкому открытому овальному отверстию, энтропийной стопе и деформации носа. При использовании леводопы и агонистов дофамина следует избегать грудного вскармливания: эти препараты подавляют лактацию и выделяются в грудное молоко. Применение ингибиторов моноаминоксидазы В-типа следует избегать во время беременности и кормления грудью из-за ограниченных данных по безопасности. Как я могу контролировать и корректировать прием препарата? Необходимо учитывать ряд факторов, таких как возраст, побочные эффекты препарата, выраженность когнитивного и двигательного дефицита, предпочтения пациента в отношении исходного терапевтического средства. Пациенты должны быть проинформированы об этих побочных эффектах (особенно о двигательных осложнениях и нарушениях импульсного контроля) и следить за их развитием, а доза препарата должна быть скорректирована при необходимости (см. выше о побочных эффектах). При выраженной тошноте и рвоте рекомендуется использовать домперидон в качестве противорвотного средства. Леводопа Леводопа используется у пациентов с тяжелыми нарушениями двигательной системы, ее влияние на двигательную систему более выражено, чем у других препаратов. Леводопа также является препаратом первой линии для лечения пожилых пациентов (>60 лет), особенно с когнитивными нарушениями, поскольку агонисты дофамина повышают риск развития нейропсихиатрических осложнений. Начинать прием препарата следует с таблеток Co-careldopa 25 мг/100 мг (карбидопа/леводопа) или капсул Co-beneldopa 25 мг/100 мг три раза в день во время еды. Медленно увеличивайте дозу каждые несколько лет до 400-500 мг в день в 4-5 приемов. Для уменьшения осложнений со стороны двигательного аппарата можно вводить меньшие дозы леводопы через более короткие промежутки времени. По мере прогрессирования заболевания можно использовать двойную дозу (200 мг леводопы) в утренние часы, чтобы общая суточная доза составила 600 мг (8-9 мг/кг). Таблетки леводопы с контролируемым высвобождением плохо всасываются и не задерживают развитие осложнений со стороны двигательной системы. На более поздних стадиях заболевания для лучшего контроля симптомов может потребоваться комбинация агонистов дофамина, ингибиторов моноаминоксидазы типа В или ингибиторов катехоламинтрансферазы. 2. Агонисты дофамина Препараты этого класса могут использоваться в качестве начальной терапии у молодых пациентов и пациентов с более легкой симптоматикой, чтобы отсрочить применение леводопы и, следовательно, осложнения со стороны двигательной системы. Агонисты дофамина длительного действия обеспечивают более длительную дофаминергическую стимуляцию и могут применяться у пациентов с периодами отсутствия реакции в ночное или утреннее время. Трансдермальные пластыри с ротиготином могут применяться в тех случаях, когда пероральный прием невозможен. Дозу увеличивают в зависимости от клинического ответа, и если увеличение дозы не приводит к контролю симптомов, ее заменяют на другой агонист дофамина или добавляют ингибитор моноаминоксидазы В-типа, и, наконец, рассматривают возможность назначения леводопы. 3. Ингибитор моноаминоксидазы В-типа Для молодых пациентов и пациентов с легкой формой заболевания этот препарат (1 раз в день) является препаратом первой линии. При применении резагилина у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо контролировать функцию печени. При ухудшении функции печени следует прекратить прием препарата. У пациента, о котором идет речь в начале статьи, клинически была диагностирована первичная болезнь Паркинсона. Начальный прием леводопы (таблетки Ко-карелдопа 25 мг/100 мг) три раза в день в течение двух месяцев привел к значительному улучшению чувствительности пальцев и других двигательных симптомов. Медикаментозные рекомендации для врачей 1. К препаратам первой линии терапии болезни Паркинсона относятся леводопа, неэрготичные агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы моноаминоксидазы В-типа. 2, Начинать терапию леводопой следует всем (кроме молодых) пациентам, особенно с выраженными двигательными симптомами (благодаря ее отличным показателям в отношении улучшения двигательных симптомов) или когнитивными нарушениями (благодаря меньшему количеству нейропсихиатрических побочных эффектов по сравнению с агонистами дофамина). 3, Необходимо контролировать осложнения со стороны двигательной системы (дискинезии, колебания двигательных симптомов), импульсивное поведение и соответствующим образом корректировать дозу. 4, Не следует резко прекращать прием препарата, что может вызвать злокачественную гипертермию (синдром паркинсонической гипертермии). Некоторые напоминания для пациентов с болезнью Паркинсона и тех, кто за ними ухаживает 1, не прекращайте прием препарата внезапно, это может привести к опасным для жизни последствиям; 2, при применении препаратов для лечения болезни Паркинсона, если возникает сильная сонливость, сообщите об этом врачу; если симптомы очень серьезные, избегайте вождения автомобиля и работы с тяжелыми механизмами; 3, если эффект препарата начал ослабевать или период действия становится все короче и короче, или появились нарушения движения тела, сообщите об этом врачу; 4, при применении препаратов, пожалуйста, сообщите об этом врачу; 4, при применении препаратов, пожалуйста, сообщите об этом врачу. Если после приема препарата вы заметили изменения в импульсивном поведении, такие как гиперсексуальность, азартные игры, покупки и переедание, пожалуйста, сообщите об этом врачу.