Циклоспорин (CsA): неозандиамин, тианко, сесквитерпен
Механизм действия
Это ингибитор кальциневрина, который избирательно подавляет иммунный ответ и предотвращает отторжение, нарушая экспрессию цитокинов, активирующих Т-клетки, и блокируя гуморальные и клеточные эффекторные механизмы, участвующие в реакции отторжения.
В настоящее время на рынке доступны два вида циклоспорина А: один импортируется из швейцарской компании Novartis Pharmaceuticals (neo-Sandimmune), и его лекарственная форма — в основном капсулы; другой — отечественного производства, и его лекарственные формы — жидкость для приема внутрь и капсулы. Другой — отечественный вариант, который выпускается в форме жидкости для перорального приема и капсул.
Абсорбция и метаболизм препарата
Циклоспорин А выводится с желчью. Дисфункция печени, холестаз или тяжелые нарушения функции желудочно-кишечного тракта могут повлиять на всасывание и метаболизм циклоспорина А. Лишь очень небольшая часть препарата выводится почками и не может быть удалена при диализе, поэтому при почечной недостаточности или у пациентов, нуждающихся в лечении диализом, корректировка концентрации препарата не требуется.
Неозандрин в меньшей степени, чем сантопрен, подвержен влиянию приема пищи и циркадных ритмов, поэтому при определении времени дозирования не нужно учитывать прием пищи.
Побочные эффекты
1, нефротоксичность: индивидуальные различия, клинические проявления не типичны, и их трудно отличить от других причин трансплантационного поражения почек. А когда происходит повреждение почек, концентрация в крови может быть нормальной или даже низкой.
2. почти у половины пациентов развивается гепатотоксичность, частота которой тесно связана с количеством применяемого препарата.
3. Частота других осложнений варьируется от 41% до 82% для гипертонии, 37% для гиперхолестеринемии, 35% до 52% для гиперурикемии, 55% для гиперкалиемии, 12% до 39% для тремора, 7% до 43% для гиперплазии десен, 2% до 13% для сахарного диабета и 29% до 44% для гирсутизма.
Дозировка
В комбинации: начальная доза 6-8 мг/кг/день в двух разделенных дозах, в дальнейшем корректируется в зависимости от концентрации в крови.
Меры предосторожности
1. принимайте лекарство строго по назначению врача и не корректируйте дозу самостоятельно.
2. контролируйте концентрацию препарата в крови в соответствии с предписаниями врача.
3. Хранить при комнатной температуре от 15 до 30°C. Не замораживать.
4. регулярно принимать лекарства и выработать хорошие привычки регулярного приема лекарств.
5. циклоспорин выпускается в разных лекарственных формах и от разных производителей, и биодоступность каждого препарата у одного и того же пациента различна. поэтому важно менять препарат от разных лекарственных форм и производителей под руководством врача, чтобы избежать отторжения или лекарственной токсичности.
6. Матери, получающие лечение этим препаратом, не должны лактировать.
7. с осторожностью используйте инъекцию у аллергиков.
8. поскольку нифедипин может вызывать гиперплазию десен, пациентам, у которых развивается гиперплазия десен во время применения циклоспорина А, следует избегать применения нифедипина.
Концентрация крови
1. концентрация CsA в корыте (C0)
При определении концентрации CsA в крови за эталонное значение обычно принимается значение trough value, т.е. растение, измеренное при заборе крови утром перед приемом препарата. Терапевтический диапазон, определенный методом иммуноферментного анализа с флуоресцентной поляризацией: около 300 нг/мл в течение 1 месяца после операции, 250-300 нг/мл в течение 1-3 месяцев, 250 нг/мл в течение 3-6 месяцев, 200-250 нг/мл в течение 6-12 месяцев и поддерживается на уровне 150-200 нг/мл после 12 месяцев.
2. Пиковая концентрация CsA (C2)
Пиковая концентрация, т.е. самая высокая концентрация в крови, достигаемая после приема препарата, — это концентрация в крови через два часа после приема препарата. Клинические наблюдения показывают, что пиковая концентрация является более точным отражением метаболизма CsA в организме, чем концентрация у корыта. Однако наблюдаемый реципиент должен принимать «микроэмульгированную» дозу (неосандиамид), а кровь должна быть взята в течение 15 минут.
Референсный диапазон: 1000-1200ng/ml в 6 месяцев, 600-800ng/ml в 6-12 месяцев, менее 800ng/ml после 12 месяцев; 1000-1200ng/ml в 1 месяц, 700-1000ng/ml в 3 месяца, 500-700ng/ml в 6 месяцев у пожилых пациентов.
Важно отметить, что CsA очень сильно варьируется в индивидуальном порядке. У некоторых пациентов с низкими концентрациями CsA наблюдается токсичность; у некоторых пациентов с концентрацией CsA в пределах терапевтического диапазона наблюдается отторжение, и даже у одного и того же пациента одна и та же концентрация в крови в разное время после операции может дать разные результаты. Именно поэтому эффективная концентрация CsA должна подбираться индивидуально и под руководством специалиста.
Препараты, влияющие на уровень крови
Препараты, повышающие уровень в крови: эстрогены, андрогены, циметидин, дилтиазем, изоптин, никардипин, нимодипин, эритромицин, клоксациллин, доксициклин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, норфлоксацин, ципрофлоксацин, метотрексат, тайленол, колхицин.
Препараты, снижающие уровень в крови: фенобарбитал, фенитоин, анандамид, рифампицин, изониазид, аминоглютетимид, дифенгидрамин, меперидин.
последующая консультация
Терапевтическое окно (способность оказывать эффективную иммуносупрессию без побочных эффектов) для циклоспорина А очень узкое, его биодоступность сильно варьируется у разных людей, и невозможно установить единую дозу для всех пациентов без мониторинга уровня препарата в крови. Поэтому дозировка циклоспорина А должна корректироваться путем регулярного контроля уровня препарата в крови, чтобы максимизировать эффект препарата и минимизировать его токсические побочные эффекты. Пациентам, получающим лечение циклоспорином А, следует проверять артериальное давление, функцию почек, липиды крови, уровень глюкозы в крови и ее концентрацию при каждом последующем посещении.
Необходимо чаще измерять уровень препарата в крови в ранний период после трансплантации почек, а также часто контролировать его уровень у детей в период роста и развития, когда применяются препараты, влияющие на уровень циклоспорина А в крови.