Как мы все знаем, лечение рака легких прошло путь от клинических симптомов до гистопатологии, а в настоящее время — до молекулярного уровня, способ лечения заболевания становится все более утонченным и индивидуализированным, и все больше внимания уделяется выбору целевых препаратов на основе мутировавших генов конкретного пациента для повышения эффективности, выживаемости и прогноза. Профессор Энрикета Фелип сообщила, что частота мутаций гена KRAS является самой высокой (26,9%), за ним следует EGFR (9,4%). Кроме того, другие распространенные мутировавшие гены включают PIK3CA (2,6%), RET (1,9%), ROS (1,7%), BRAF (1,6%) и HER-2 (0,9%). В настоящее время в клинике появились целевые препараты для лечения следующих мишеней: i. EGFR Для первой линии лечения пациентов с положительной мутацией EGFR доступны следующие ингибиторы малых молекул: гефитиниб, афатиниб и эрлотиниб. EGFR-TKI значительно улучшают выживаемость без прогрессирования (PFS) пациентов по сравнению с традиционными двойными платиносодержащими препаратами. По мере развития исследований выяснилось, что разница в эффективности существенно зависит от типа мутации EGFR. Одно из исследований показало, что афатиниб значительно улучшил общую выживаемость пациентов (OS) по сравнению с обычной химиотерапией в подгруппе с мутацией EGFR del19, в то время как в подгруппе с мутацией L858R разница в исходах пациентов была незначительной. В аналогичном исследовании, рандомизированном открытом клиническом исследовании II фазы, сравнивающем эффективность эрлотиниба в комбинации с бевацизумабом или без него у пациентов с положительной мутацией EGFR, была выявлена значительная задержка PFS в группе комбинации (16,0 против 9,7 месяцев, P=0,0015); в то время как анализ подгрупп показал, что соотношение PFS в подгруппе мутации del19 EGFR против подгруппы мутации L858R составило 18,0 против 10,3 месяцев и 13,9 против 7,1 месяцев, соответственно. Хотя появление EGFR-TKI значительно повысило уверенность исследователей, последующее возникновение лекарственной устойчивости стало новым «препятствием на дороге», причем у большинства пациентов приобретенная лекарственная устойчивость развивается после одного года применения EGFR-TKI. В последние годы было проведено множество исследований механизма резистентности EGFR, которые сводятся к двум пунктам, а именно: специфическая мутация гена EGFR (около 60%) и побочная активация MET, HER-2 и других генов (20%). Специфические мутации гена EGFR в основном представлены T790M (40%-55%), и журнал New England Journal опубликовал данные двух предварительных исследований ингибиторов T790M — роцилетиниба и AZD9291 — у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, прогрессировавших на первой линии терапии EGFR-TRI, показав, что роцилетиниб у T790M-позитивных пациентов с частотой ответа (RR) составил 59%, по сравнению с 29% у негативных пациентов. Аналогично, AZD9291 имел частоту ответа 61% против 21% у обоих. Усиление C-MET также является причиной резистентности к EGFR-TKI, и исследование, опубликованное на ASCO в прошлом году, показало результаты II фазы исследования ингибитора MET INC280 в сравнении с гефитинибом у пациентов с двойной положительной мутацией EGFR и усилением MET. эта мишень имеет определенные терапевтические перспективы для пациентов с резистентностью к EGFR-TKI. Во-вторых, ALK Для пациентов с положительными ALK-мутациями предпочтительным является кризотиниб, а исследование, опубликованное в журнале New England Journal в 2014 году, показало, что у пациентов с ALK-мутациями кризотиниб значительно улучшил PFS и качество жизни пациентов по сравнению со схемой химиотерапии из двух препаратов. А в случае применения кризотиниба после прогрессирования, ингибиторами ALK второй линии являются церитиниб и алектиниб. Кроме того, все больше и больше ингибиторов ALK стали входить в клинические испытания, в том числе биргатиниб, PF-06463922 и др. Предполагается, что с выходом результатов различных исследований использование ингибиторов ALK будет становиться все более зрелым. В-третьих, ROS1 Исследования ROS1 все еще находятся на относительно ранней стадии. В 2014 году журнал New England Journal опубликовал результаты клинического исследования I фазы кризотиниба у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, в котором приняли участие в общей сложности 50 пациентов с частотой ответов 72% и медианой PFS 19,2 месяца; с точки зрения безопасности, токсические побочные эффекты кризотиниба были аналогичны таковым у пациентов с ALK перестройкой. Кроме того, в 2015 году JCO опубликовал результаты ретроспективного анализа кризотиниба у пациентов с ROS1-мутированной аденокарциномой легких IV стадии, с частотой ответа 80% и медианой PFS 9,1 месяца у 32 пациентов, и эти результаты позволяют предположить, что кризотиниб является возможным вариантом для пациентов с ROS1-мутацией. Что касается мишени ROS1, другие соответствующие текущие исследования включают обнаружение гена ROS1 в циркулирующих опухолевых клетках и использование кабозантиниба, церитиниба и PF-06463922 для терапевтической оценки пациентов с ROS1 после резистентности к кризотинибу. IV. HER-2 Первоначальная разведка мишеней HER-2 включает: афатиниб, который в настоящее время находится в фазе II клинического исследования ETOP; трастузумаб, результаты клинического исследования, опубликованные JCO в 2015 году, показали, что трастузумаб имеет лучшую частоту ответов у HER-2-положительных пациентов; нератиниб, исследование, опубликованное ESMO в 2014 году, сравнивающее эффективность нератиниба с темсиролимусом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией HER-2, показало, что 54% из 13 пациентов в группе с одним препаратом имели SD, 46% PD и медиану PFS 2. 9 месяцев; из 14 пациентов в группе комбинированной терапии 21% были полными пациентами, 79% были стабильными, а медиана PFS составила 4,0 месяца, таким образом, нератиниб в сочетании с темсиролимусом имеет определенную терапевтическую ценность для HER-2 положительных пациентов, конечно, нам все еще нужны дальнейшие клинические испытания для подтверждения. V. Частота мутаций BRAF BRAF у пациентов с распространенной аденокарциномой легких составляет около 2,2%, большинство из которых — мутации V600E. В 2015 году в журнале JTO были опубликованы результаты исследования I фазы вемурафениба, дабрафениба и сорафениба в европейской популяции пациентов с распространенной аденокарциномой легких с мутациями BRAF. Исследование показало, что частота мутаций V600E составила 83%, а частота ответов — 53% у 35 пациентов, а соотношение OS в группе с положительной мутацией V600E по сравнению с отрицательной группой составило 25,3 против 11,8 месяцев. Результаты еще одного клинического исследования II фазы, оценивающего эффективность дабрафениба у пациентов с BRAF-мутированной распространенной аденокарциномой легких, показали частоту контроля заболевания 51% и медиану PFS 5,5 месяцев. Предварительное клиническое исследование II фазы, оценивающее эффективность дабрафениба в комбинации с ингибитором MEK траметинибом у пациентов с BRAF-мутированной распространенной аденокарциномой легких, показало, что дабрафениб в комбинации с траметинибом оказывает определенный противоопухолевый эффект у пациентов с BRAF-мутированной распространенной аденокарциномой легких с контролируемым профилем безопасности. В-шестых, исследование MET A8081001 показало, что частота ответа кризотиниба у пациентов с MET-мутированным немелкоклеточным раком легких составила около 67%, а исследование Acse также показало, что ORR кризотиниба у пациентов с MET-мутированным немелкоклеточным раком легких составила 32%, а DCR — 60%, что свидетельствует о том, что кризотиниб обладает определенной эффективностью против этой мишени. В заключение следует отметить, что с течением времени все больше и больше мишеней постепенно выходят на сцену лечения рака легких, и можно полагать, что благодаря усилиям исследователей во всем мире лечение распространенного рака легких постепенно достигнет точности и индивидуализации, что является не только благом для клинических и научных исследователей, но и надеждой для пациентов с раком легких.