Деменция с телами Леви (ДТЛ) — это нейродегенеративное заболевание, которое клинически проявляется в виде колеблющихся когнитивных нарушений, синдрома Паркинсона и психиатрических симптомов, характеризующихся зрительными галлюцинациями. С тех пор, как в 1961 году Оказаки и др. впервые предложили этот метод лечения, сообщений о деменции с тельцами Леви становится все больше. Отчасти это связано с развитием гистологических методов, особенно иммуногистохимического окрашивания поверхностных белков нуклеосом, а в последнее время и всех методов окрашивания нуклеина, благодаря которым окрашивание коры головного мозга стало более четким, чем ранее. В прошлом в литературе для описания ДЛБ использовались различные термины, включая кортикальную болезнь тела Леви, сенильную деменцию типа тела Леви и вариант болезни Альцгеймера с телом Леви. Болезнь Альцгеймера, известная теперь под единым названием деменции тела Леви.
Раньше ДЛБ считалась редким типом деменции. Только в конце 1980-х годов разработка методов окрашивания антиубиквитина привела к пониманию того, что этот тип деменции не является редкостью. Это привело к первому международно признанному диагностическому консенсусу в 1996 году, а в 1999 году критерии были пересмотрены. В целом, эти диагностические критерии имеют высокую специфичность (79-100%, в среднем 92%) и низкую чувствительность (0-83%, в среднем 49%) для выявления ДЛБ. Самым последним международным диагностическим стандартом является консенсус, достигнутый McKeith и др. на международной конференции в 2005 году (см. табл. 1). Критерии продолжают критерии 96-го и 99-го годов в части клинической и патологической диагностики, с существенными дополнениями к подтверждающим доказательствам, а также включают соответствующие достижения последних клинических и фундаментальных исследований в области заболевания с целью повышения чувствительности идентификации ДЛБ.
Патологические проявления и патогенез
Тела Леви — это сферические, эозинофильные пузырьки в цитоплазме нейронов, состоящие в основном из альфа-синуклеина, убиквитина, белков комплемента, микрофиламентов и микротрубочек; они встречаются в стволе мозга, лимбической системе и неокортексе. Он распределен в стволе мозга, лимбической системе, неокортексе и т.д. Было установлено, что место поражения ЛБ имеет большее значение для тяжести заболевания, чем абсолютное количество ЛБ. Помимо везикул Леви, при ДЛБ также встречаются нейриты Леви (НЛ). И ЛБ, и НЛ могут быть обнаружены с помощью иммуногистохимии альфа-синуклеина и могут быть полуколичественно классифицированы в зависимости от тяжести повреждения (см. рис. 1). Кроме того, при ДЛБ в разной степени присутствуют потеря нейронов, бляшки отложения амилоида и атрофия мозга.
Существует три основные теории относительно роли, которую играют везикулы Леви в патогенезе ДЛБ: 1) токсическое воздействие LB на нейроны, приводящее к гибели клеток и атрофии коры; 2) нарушение нормальной функции синаптической передачи, приводящее к потере контакта с корой; 3) компенсаторное перевозбуждение активности нейронов и длительное повышение метаболизма глюкозы, в конечном итоге приводящее к нарушению функционирования.
Клинические проявления
Основные симптомы ДЛБ включают колебания когнитивных функций, повторяющиеся эпизоды зрительных галлюцинаций с яркими образами и спонтанный синдром Паркинсона. К другим наводящим на мысль проявлениям относятся нарушения поведения во время фазы быстрого сна, повышенная чувствительность к нервным блокаторам и сниженное поглощение стриатальных транспортеров дофамина при функциональной нейровизуализации.
1. когнитивные флуктуации
Наиболее существенной особенностью когнитивных нарушений при ДЛБ является их флуктуирующий характер. Когнитивная функция пациента колеблется между нормальной и ненормальной, при этом колебания состояния возбуждения и внимания приводят к тому, что пациент иногда затуманен, а иногда бодрствует. Объективная оценка колебаний симптомов представляет собой серьезную проблему на практике. В настоящее время используется шкала оценки флуктуации клиницистом для старших клиницистов и шкала флуктуации одного дня для младших клиницистов. «Шкала оценки флуктуации клиницистом» для старших врачей, «Шкала оценки флуктуации за один день» для младших врачей и «Композитная шкала флуктуаций Майо», заполняемая лицами, осуществляющими уход. Межрейтинговая надежность существующих инструментов оценки флуктуирующих симптомов по-прежнему остается низкой, поэтому принятие единого инструмента оценки и стандартизированное обучение врачей — это путь вперед.
Таблица 1 Клинико-диагностические консенсусные критерии ДЛБ 2005 года пересмотра
1. необходимые симптомы (необходимые для постановки диагноза вероятной или вероятной ДЛБ)
Прогрессирующее снижение когнитивных способностей до такой степени, что это мешает нормальной социальной и профессиональной деятельности пациента.
Значительная или стойкая потеря памяти, которая может отсутствовать на ранних стадиях, но часто становится более выраженной по мере прогрессирования заболевания.
Особенно заметно ухудшение внимания, исполнительных функций и визуально-пространственных способностей.
2. основные симптомы (диагноз вероятной ДЛБ ставится при наличии двух из следующих признаков, а диагноз возможной ДЛБ — при наличии одного)
Когнитивные колебания, особенно в степени внимания и возбуждения.
Рецидивирующие, яркие и специфические зрительные галлюцинации.
Спонтанные проявления синдрома Паркинсона.
3. наводящие признаки (один или несколько наводящих симптомов на основе одного или нескольких основных симптомов диагностируют вероятную ДЛБ; один или несколько наводящих симптомов при отсутствии основных симптомов диагностируют вероятную ДЛБ; только наводящие симптомы без основных симптомов не диагностируют вероятную ДЛБ)
Аномальное поведение во время быстрого движения глаз (REM) сна.
Высокая чувствительность к нервным блокаторам.
ОФЭКТ/ПЭТ-визуализация свидетельствует о снижении поглощения транспортеров дофамина в базальных ганглиях.
4. подтверждающие доказательства (более распространенная презентация, но еще не доказано, что она диагностически специфична)
Рецидивирующие падения и обмороки.
Преходящая, необъяснимая потеря сознания.
Тяжелая вегетативная дисфункция, например, вертикальная гипотензия, недержание мочи.
Другие галлюцинации.
Системные бредовые идеи.
Депрессия.
КТ/МРТ показывает относительно сохранные структуры медиальной височной доли.
ОФЭКТ/ПЭТ показывает общее снижение перфузии и гипометаболизм затылочной доли.
Нарушения визуализации миокарда с помощью MIBG (гипопоглощение).
ЭЭГ показывает значительное замедление активности ЭЭГ с преходящими выбросами спайк-волн в височной доле.
5. Возможность исключения ДЛБ
Очаговые неврологические признаки или визуализация, указывающие на цереброваскулярное заболевание.
Наличие других физических или мозговых нарушений объясняет всю или часть клинической картины.
Деменция достигла тяжелой степени, и впервые появился синдром Паркинсона.
6. порядок появления симптомов
Если у пациента имеется синдром Паркинсона, диагноз ДЛБ следует ставить только в том случае, если деменция предшествует или совпадает с синдромом Паркинсона, или если деменция развивается после точного диагноза болезни Паркинсона, то диагноз должен быть поставлен как деменция при болезни Паркинсона (ДБП). На практике следует использовать клинически соответствующую терминологию, например, «микросомальная болезнь Льюи». При проведении исследований по определению ДЛБ и ПДД мы по-прежнему рекомендуем годичный интервал между началом деменции и симптомами Паркинсона. Использование других критериев временного интервала может повлиять на сопоставимость исследований. Вместо этого он может рассматриваться как клинический фенотип микросомальной болезни Леви или альфа-когортопатии в клиникопатологических исследованиях или клинических испытаниях.
2. зрительные галлюцинации
Рецидивирующие зрительные галлюцинации, характерные для конкретных образов, являются одним из наиболее важных доказательств диагноза ДЛБ и часто присутствуют на ранних стадиях заболевания. Нейропсихиатрический опросник (NPI) в настоящее время является наиболее часто используемым инструментом оценки не только для скрининга, но и для оценки частоты и тяжести этих симптомов. Однако NPI основан на информации, предоставленной сиделкой, которая часто не распознает зрительные галлюцинации до тех пор, пока они не станут достаточно сильными, и поэтому часто недооценивает реальное состояние. В 2006 году McKeith и др. использовали IP-VHI (Institute of Psychiatry Visual Hallucination Interview) в качестве инструмента оценки для анализа частоты, продолжительности и содержания визуальных галлюцинаций, о которых пациенты сообщают сами. Результаты показали, что частота, продолжительность и содержание DLB и PDD не были значительными. Было установлено, что зрительные галлюцинации у пациентов с DLB и PDD обычно возникали ежедневно, длились несколько минут каждый раз и часто были неприятными, в основном животными или людьми. Также было обнаружено, что у пациентов с ДЛБ, испытывающих зрительные галлюцинации, наблюдалось более выраженное нарушение зрительного восприятия, чем у пациентов без зрительных галлюцинаций. Кроме того, наличие зрительных галлюцинаций связано с плотностью тел Леви в передней и нижней височных долях и в миндалине. Также было высказано предположение, что такие симптомы тесно связаны со снижением активности холинергических путей коры головного мозга, и поэтому вероятность того, что холинергическое лечение принесет пользу, выше.
Другие симптомы, сопровождающие зрительные галлюцинации, включают эмоциональное безразличие, нарушения сна и тревогу, которые часто вносят большой дискомфорт в жизнь пациентов и также заслуживают внимания и лечения.
3. экстрапирамидные синдромы
Экстрапирамидный синдром (ЭПС) является одним из трех основных симптомов ДЛБ и по тяжести сравним с болезнью Паркинсона у людей того же возраста с деменцией или без нее. Постуральная неустойчивость, нарушения походки, маскообразные лица и другие зоны средней линии часто более выражены, а тремор покоя встречается реже. Как и при болезни Паркинсона, пациентов с ДЛБ можно оценить на наличие экстрапирамидных симптомов с помощью UPDRS и классификации H&Y. Однако у таких пациентов реакция на лечение L-допой обычно менее эффективна, чем у пациентов только с болезнью Паркинсона. Анализ причин этого может быть связан с их эндогенной дегенерацией стриатума. Предполагается также, что некоторые симптомы болезни Паркинсона у пациентов с ДЛБ могут быть не дофа-происхождения.
4. Поведенческие аномалии во время сна
В 2006 году Бодди и др. применили Эпвортскую шкалу сонливости (ESS) и Питтсбургский индекс качества сна (PSQI) для сравнения пациентов с ДЛБ и БА и обнаружили, что качество сна было хуже, в основном в отношении REM.
Основным проявлением являются нарушения поведения во время REM-сна (RBD), которые часто присутствуют за годы до начала деменции и синдрома Паркинсона. Пациенты часто видят яркие и пугающие сны с кряхтением и напряженными движениями. Они чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, и часто улучшаются при использовании клоназепама. Обычно человек не может вспомнить их после пробуждения, поэтому опрос со-спящих более важен. Поскольку РБД также часто встречается у пациентов с болезнью Паркинсона и множественной системной атрофией, считается, что это может быть общим проявлением ко-нуклеопатий.
5. высокая чувствительность к нервным блокаторам
Ballard et al. 1998 сообщили, что примерно у 33% пациентов с ДЛБ выявлена повышенная чувствительность к нервно-паралитическим средствам, проявляющаяся в основном внезапным обострением синдрома Паркинсона, измененным состоянием сознания, злокачественной гипертермией и т.д., с очень высокой частотой инвалидизации и смерти. Поэтому у этой группы пациентов следует избегать применения нервных блокаторов, особенно блокаторов D2-рецепторов. Однако почти половина пациентов с ДЛБ по-прежнему лечатся классическими или неклассическими антипсихотиками без описанных выше реакций гиперчувствительности. Следует отметить, что толерантность к антипсихотическому лечению не исключает диагноз ДЛБ, но повышенная чувствительность к этому виду лечения очень наводит на мысль о ДЛБ.
6. визуализация дофаминового транспортера
Развитие функциональной визуализации дофаминового транспортера (ДАТ) предоставило новый способ визуализации нигростриатальной дофаминовой системы. В научных исследованиях и клинических применениях использовались различные DAT-специфические лиганды, такие как FP-CIT, β-CIT, IPT, TRODAT и другие. Визуализация ДАТ аномальна при болезни Паркинсона, множественной системной атрофии и прогрессирующем надъядерном параличе. Коллоби и др. также обнаружили, что степень снижения активности дофаминергической системы хорошо коррелирует с клиническими нарушениями когнитивных и двигательных функций. У пациентов с БА изображения ДАТ были нормальными. Поэтому данный тест может быть использован для дифференциальной диагностики ДЛБ и БА.
Кроме того, существует множество других клинических проявлений, тесно связанных с ДЛБ (см. табл. 1), которые по соображениям экономии места не будут подробно описаны в данной статье.
Вспомогательные тесты
На сегодняшний день не существует генетических или биохимических маркеров, на основании которых можно было бы поставить диагноз ДЛБ. В дополнение к вышеупомянутой визуализации DAT, другие визуализационные исследования, такие как измерение объема височной доли на МРТ, ОФЭКТ/ПЭТ локального мозгового кровотока и метаболические исследования, также являются надежными дополнениями, и относительная сохранность структур гиппокампа и средней височной доли на МРТ, атрофия скорлупового ядра, повышенная перфузия на ОФЭКТ/ПЭТ и неатрофическая затылочная доля с гипометаболизмом являются предпосылками для диагноза DLB . Кроме того, визуализация миокарда 123I-MIBG обладает высокой чувствительностью и специфичностью для дифференциации БА и ДЛБ, но этот результат необходимо подтвердить исследованием на большей выборке.
Дифференциальный диагноз
Специфичность и чувствительность клинического диагноза ДЛБ еще не высока, и существует множество проблем дифференциальной диагностики, в первую очередь с деменцией при болезни Паркинсона и БА: 1.
1. деменция при болезни Паркинсона (ДБП)
ПДД и ДЛБ имеют много совпадающих клинических и патологических проявлений. Повторяющиеся эпизоды зрительных галлюцинаций чаще встречаются при обоих заболеваниях. Многие люди с болезнью Паркинсона сталкиваются с когнитивными нарушениями на поздних стадиях заболевания, но деменция обычно появляется только через 10 или более лет после появления двигательных симптомов. Однако, за исключением различий в порядке появления симптомов, возрасте начала заболевания и незначительных различий в реакции на препараты L-допы, пациенты с ДЛБ и ПДД схожи во многих областях когнитивных нарушений, нейропсихологической картины, нарушений сна, вегетативных нарушений, симптомов паркинсонизма, гиперчувствительности к нервным блокаторам и эффективности к ингибиторам холинэстеразы. ДЛБ и ПДД могут быть различными проявлениями более широкого спектра болезни тела Леви. С точки зрения клинической практики дифференциальный диагноз между этими двумя заболеваниями может иметь определенную ценность, но с точки зрения изучения глубинных механизмов заболевания может потребоваться «монистическая» перспектива.
2. болезнь Альцгеймера (БА)
В 2006 году McKeith и др. обнаружили, что при сопоставимых уровнях познания пациенты с ДЛБ имеют более серьезные функциональные нарушения, чем пациенты с БА, с более тяжелыми двигательными и нейропсихическими нарушениями. В 2006 году McKeith и др. Кроме того, пациенты с этим типом деменции были менее способны заботиться о себе. В этом отношении определенную помощь может оказать визуализация миокарда с помощью 123I-MIBG, о которой говорилось ранее. Важно отметить, что инструменты комплексной оценки, такие как MMSE, не могут быть использованы для дифференциации DLB от других типов деменции, и что некоторые пациенты с диагнозом DLB могут даже иметь нормальный показатель MMSE.
Лечение
Лечение ДЛБ включает в себя правильную раннюю диагностику, целенаправленное устранение симптомов и определение желаемых показателей исхода. Современные исследования в области лечения ДЛБ, особенно крупные, рандомизированные, двойные слепые, контролируемые клинические испытания, весьма ограничены, и поэтому невозможно предложить нормы лечения этого заболевания с точки зрения доказательной медицины; существующие мнения о лечении в основном основаны на консенсусе национальных экспертных семинаров.
Лечение ДЛБ включает в себя два основных направления: нефармакологические и фармакологические подходы. Нелекарственные вмешательства, такие как усиление социализации и подкрепление среды, могут оказывать благоприятное воздействие на когнитивные и психиатрические симптомы, но для их научной оценки не хватает объективных показателей. Фармакологическое лечение может варьироваться в зависимости от целевых симптомов.
1. синдром Паркинсона
Molly et al. 2005 в клиническом исследовании обнаружили, что пациенты с ДЛБ хорошо переносят леводопу, но только одна треть из них была более чувствительна к лечению, меньше, чем при ПДД (77%) и БП (57%). Более молодые пациенты с ДЛБ могут с большей вероятностью получить пользу от дофаминергического лечения, а Молли и др. обнаружили, что применение леводопы для лечения симптомов Паркинсона у пациентов с ДЛБ меньше влияет на когнитивные функции, но может усугубить когнитивные колебания. В целом, лечение двигательных симптомов у пациентов с ДЛБ следует начинать с небольших доз препаратов L-допы, с осторожным и медленным повышением дозы. Также следует избегать антихолинергических препаратов.
2. нейропсихиатрические симптомы
Лечение зрительных галлюцинаций и сопутствующих психотических симптомов, таких как бред и тревога, может быть достигнуто с помощью ингибиторов холинэстеразы и атипичных антипсихотиков. На сегодняшний день одно крупное, два небольших плацебо-контролируемых клинических исследования и почти 20 открытых исследований продемонстрировали эффективность ингибиторов холинэстеразы в отношении когнитивных и психиатрических симптомов у пациентов с ДЛБ, а также улучшения их общего состояния. Они хорошо переносятся и не усугубляют экстрапирамидные симптомы у пациентов. Для тех пациентов, которые плохо реагируют на терапию ингибиторами холинэстеразы, можно с осторожностью рассмотреть возможность применения атипичных антипсихотиков. Однако врач должен проинформировать семью о риске возникновения у пациента реакций гиперчувствительности. Следует избегать классических антипсихотиков. При таких проявлениях, как депрессия и нарушения сна, можно выбрать SSRI и клонидин соответственно.
3. когнитивные нарушения
Как упоминалось ранее, когнитивные нарушения у пациентов с ДЛБ также можно лечить ингибиторами холинэстеразы. Последнее также благоприятно сказывается на общем состоянии пациента и его способности выполнять повседневную жизнедеятельность. Есть сообщения о том, что когнитивные нарушения у пациентов с ДЛБ лучше поддаются лечению ингибиторами холинэстеразы, чем с БА, однако долгосрочные последующие исследования отсутствуют.
С развитием методов патологического окрашивания и широким распространением аутопсий растет понимание того, что деменция с микросомами Льюи встречается не так уж редко и является вторым по распространенности типом деменции после БА и ВД. Однако в Китае многие врачи до сих пор не знают об этом заболевании, и недодиагностика и недостаточное лечение по-прежнему распространены. Кроме того, хотя фундаментальные и клинические исследования ДЛБ в последние годы достигли больших успехов, диагностика и лечение этого заболевания все еще находятся на уровне экспертного консенсуса. Углубленное изучение новых методов диагностики, широкие рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования, длительное наблюдение для понимания долгосрочного прогноза пациентов, совершенствование системы научно обоснованной медицины и установление научных стандартов лечения для клинической практики — все еще вопросы, требующие решения в будущем.