Патогенез аденом гипофиза долгое время обсуждался в двух вариантах: (1) дефекты в самом гипофизе и (2) дисфункция гипоталамуса. В первом случае клетки гипофиза гиперфункционируют и образуют аденомы исключительно под воздействием местных факторов, и предполагается, что раннее удаление микроаденом приведет к излечению. Во втором случае аденомы гипофиза образуются в результате поражения гипофиза, спровоцированного дисфункцией гипоталамуса, поэтому аденомы гипофиза являются лишь стадией эндокринной дисфункции гипоталамуса. Поэтому резекция аденом гипофиза может устранить только симптомы, но не первопричину, а после операции должна быть дополнена лучевой или лекарственной терапией гипоталамуса, что чревато рецидивами. Клональная природа опухолей гипофиза обсуждается уже давно. Моноклональные опухоли обусловлены мутациями в ядре одной клетки, приводящими к инактивации онкогена или гена-супрессора опухоли (tumo r suppso rgene). Поликлональные же опухоли возникают в результате действия экзогенных стимулов (факторов роста, гипоталамических прогормонов и т.д.), приводящих к пролиферации группы клеток. В последние годы бурный прогресс молекулярной биологии, клеточной биологии, генетики, иммунологии и других дисциплин способствует быстрому развитию эндокринологии, появляются новые концепции, обновляются старые, постепенно выясняется патогенез аденом гипофиза. Роль мутации генов в развитии аденом гипофиза Мутация протоонкогенов и аденомы гипофиза: мутация гена GsA Семейство G-белков представляет собой группу гуанозинтрифосфат (ГТФ) связывающих белков, которые являются важным звеном в передаче информации от рецептора к эффектору. Известно более 30 G-белков, образующих суперсемейство. По относительной молекулярной массе (M r) они делятся на две основные группы: большие G-белки [M r] и большие G-белки [M r]. Большие G-белки [M r (80-90) × 103 ] представляют собой гетеротримеры, состоящие из субъединиц А, В и С, и тесно связаны с передачей гормональной информации. Малые G-белки [M r (20-25) × 103 ] представляют собой только полипептидную цепь, эквивалентную А-субъединице больших G-белков, и обычно называются гетеротримерными большими G-белками. G-белки можно разделить на четыре группы по А-субъединице: Gs, Gi, Gq и G12, из которых возбуждающие G-белки (stimulant G proteins (stimulocyclic acid), GsA) тесно связаны с эффектором аденилатциклазы (adenylylate cyclase, ACA), которая соединена с G-белками. Возбуждающий G-белок (st im u lato ryGA, GsA) оказывает возбуждающее действие на связанный с ним эффектор аденилатциклазу (АЦ), а тормозной G-белок (inh ib ito2ry GA, GiA) — ингибирующее действие на АЦ. Клонированы кДНК 21 субъединицы А, включая GsA и GiA. G-белки активны при связывании с GTP и неактивны при гидролизе GTP до GDP. В некоторых эндокринных опухолях мутации в G-белках, когда мутантный gsA ингибирует гидролиз GTP, приводят к стойкой активации субъединицы GsA. Например, примерно в 40% опухолевых клеток аденом гипофиза, содержащих гормон роста (ГР), мутации в гене gsA присутствуют в положении 201 A rg, которое меняется с CGT (A rg) на TGT (Cys) или CGT(A rg) на CA T (H is), а затем в положении 227 Glu, которое меняется с Glu на A rg или Glu на Leu. rg необходим для проявления ГТФазной активности. Поэтому мутация A rg в позиции 201 GsA приведет к тому, что GsA потеряет свою ГТФазную активность и будет поддерживать G-белок в активированном состоянии (GsAGTP), что приведет к активации AC и повышению содержания cAM P в опухолевых клетках, а затем к секреции опухолевыми клетками большого количества GH по пути cAM P ö P KA (секреция GH является cAM P-зависимой) и к пролиферации их клеток. На сегодняшний день, хотя нет уверенности в том, что мутации в gsA могут вызывать аденомы гипофиза, на трансгенных животных моделях было косвенно показано, что персистентная активация GsA может играть важную роль в патогенезе аденом гипофиза. Хотя мутации в GsA играют важную роль в патогенезе аденом ГР и частота их мутаций высока, частота встречаемости аденом гипофиза ПРЛ, АКТГ и ТСГ очень низка. Это может быть связано с тем, что гипоталамические релизинг-гормоны, регулирующие секрецию этих гормонов, действуют не через GsA, а через другие типы G-белков. Например, LHRH действует через белок Gq11, а TRH — через GqöPKC. Мутации в гене GsA, возникающие на ранних стадиях развития, приводят к синдрому M cCune2A lb righ t, который ассоциируется с различными тканями, такими как множественные остеофиброзные дисплазии, аутоиммунное преждевременное половое созревание, хромосома café-au-lait, аутоиммунные узлы щитовидной железы или надпочечников, а также предрасположенность к развитию аденом гипофизарного ГР. ГГ-аденомы гипофиза. Если мутация g sA возникает на поздних стадиях развития, то она поражает лишь некоторые ткани, например щитовидную железу или узлы гипофиза.1 1.2 R как онкоген Ras также является ГТФазой. Существуют три гомологичных протоонкогена ras — H2ras, K2ras и N2ras, известные как мономерные белки P21ras, которые относятся к семейству малых G-белков и обладают ГТФазной активностью. Миссенс-мутации в двух специфических сайтах 12ö13 и 61 гена ras превратили его в онкоген. Эта мутация часто встречается в некоторых карциномах, например, в 30% опухолей щитовидной железы. Однако в аденомах гипофиза она пока встречается редко и может быть использована только в качестве биологического маркера высокоагрессивных опухолей гипофиза4 ]. Ген, трансформирующий опухоли гипофиза (p itu itary tumo r2t ran sfo rm inggene (p ttg )) Этот ген состоит из 199 аминокислот и является опухолевым трансформирующим геном, индуцирующим образование опухолей. Впервые он был обнаружен Pei и Melm ed в 1997 году. Однако в нормальном гипофизе p ttg не экспрессируется. В настоящее время считается, что p ttg является биологическим маркером агрессивности аденом гипофиза. Недавно из тканей аденомы гипофиза был клонирован еще один ген семейства p ttg — p ttg 2, функцию которого еще предстоит выяснить.1,2 Онкогены и аденомы гипофиза Онкогены являются одним из важнейших защитных механизмов против опухолеобразования, а их интактная биоактивность эффективна для предотвращения опухолевого генеза. Ген множественной эндокринной аденомы 1-го типа (m u lt ip le endocrineneop lasia2É ,m en2É ) Это ген, определяющий аутосомно-доминантное заболевание. У больных одновременно развиваются эндокринные опухоли паращитовидных желез, передней доли гипофиза, островковых клеток поджелудочной железы, а также щитовидной железы и надпочечников. Недавно было установлено, что ген m en2É расположен на длинном плече хромосомы 11, область 13 (11q13). Около 20% спорадических аденом гипофиза имеют гетерозиготную делецию в 11q13, что позволяет предположить, что инактивация онкогена в области 11q13 может быть ответственна за развитие наследственных и спорадических эндокринных опухолей, ассоциированных с m en2É. В 1997 году Chandrasekharappa et al. клонировали ген m en2É, который был назван геном m en in. Сообщается, что ген m en in является инициирующим фактором для большинства аденом гипофиза моноклонального происхождения. Ген ретинобластомы (ret inob lastom a, rb) Ген R b является важным регуляторным белком клеточного цикла. Инактивация двух аллелей rb на хромосоме 13q14 приводит к возникновению опухолей RB. Иммуногистохимические исследования показали значительную экспрессию белка Rb в доброкачественных аденомах АКТГ, но не в злокачественных аденомах АКТГ и их метастазах, что позволяет предположить, что ген rb может играть важную роль в переходе доброкачественных аденом АКТГ гипофиза в злокачественные. Ген пурин-связывающего фактора (nm 23) В инвазивных аденомах гипофиза экспрессия Н2-изоформы гена nm 23 заметно снижена и ассоциирована с инфильтрацией кавернозного синуса опухоли, что позволяет предположить, что этот ген может быть еще одним онкогеном, вовлеченным в опухолевый генез гипофиза. 1.3 Ингибитор циклин2зависимого кинезина (CDK) Онкоген p 16 CDK (cyclin2dependen t k k) является онкогеном, который экспрессируется в клеточном цикле гипофиза и при метастазировании аденом АКТГ. Комплекс циклин-2-зависимых киназ (CDK) играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла. p 16 является специфическим репрессором CDK4. p 16 расположен на хромосоме 9p 21 человека и состоит из трех экзонов и двух интронов. p 16 белок, функциональный продукт гена p 16, конкурирует с циклином за связывание с CDK4, предотвращая фосфорилирование белка Rb. Функциональный продукт гена p 16, белок P16, конкурирует с циклином за связывание с CDK4 и предотвращает фосфорилирование белка Rb, тем самым препятствуя переходу клетки в фазу S из фазы G1 и подавляя рост клетки. Существует множество механизмов, приводящих к потере функционального продукта гена p16, таких как делеция, мутация, метилирование, изменения транскрипционной и трансляционной регуляции гена p16. При метилировании онкогена p16 он не может синтезировать онкопротеин и оказывать онкогенное действие путем нормальной транскрипции и трансляции, и клетки могут подвергаться моноклональной пролиферации и формировать опухоли. Аденома гипофиза — распространенная опухоль моноклонального происхождения. В последние годы было доказано, что частота встречаемости островкового метилирования CPG гена p 16 в аденомах гипофиза достигает 70%～80%, что позволяет предположить, что инактивация метилирования гена p 16 играет важную роль в развитии аденом гипофиза. Онкоген p 27 P 27 — еще один ингибитор CDK, способный подавлять прогрессию клеточного цикла, однако мутации гена p 27 в аденомах гипофиза до сих пор не обнаружены. Факторы транскрипции и аденомы гипофиза Факторы транскрипции можно разделить на четыре основные группы в соответствии с их структурой: (1) факторы транскрипции со спиральной петлей 2helix, такие как P it21öGHF21 (P it21); (2) белки с цинковыми пальцами, такие как рецепторы эстрогена и других стероидных гормонов; (3) факторы транскрипции со спиральной петлей 2helix, такие как онкоген c2my c; (4) лейциновые молнии, такие как онкоген c2my c; (5) онкоген c2my c; (6) ген p 27, который является CDK-репрессором. (4) Структурные белки с лейциновой молнией, такие как онкоген c2f os. В аденомах гипофиза PRL, аденомах GH и анапластических аденомах наблюдается экспрессия рецептора эстрогена (ER), а ER может регулировать экспрессию гена c2f os. c2my c экспрессируется в аденомах гипофиза и нормальных тканях гипофиза, но его значение в опухолевом генезе неясно. Ген-маркер нейроэндокринных опухолей IA 21, транскрипционный фактор со структурой цинкового пальца, экспрессируется в некоторых эндокринных опухолях, таких как аденомы гипофиза, но не в нормальных тканях, что позволяет предположить, что он может быть связан с развитием эндокринных опухолей. В нормальных условиях гормон роста (GHRH), секретируемый гипоталамусом, способствует секреции ГР клетками гипофиза, а ингибирующий фактор гормона роста (GHIF), секретируемый гипоталамусом, и медиатор роста (соматомедин (SM)) или инсулиноподобный фактор роста (IGF), секретируемый печенью, способствуют секреции ГР клетками гипофиза. Секреция ГР тормозится ингибирующим фактором гормона роста (GHIF), секретируемым гипоталамусом, а также соматомедином (SM) или инсулиноподобным фактором роста 1 (in su lino id grow th fac2to r21, IGF21), секретируемым печенью. Рецепторы TRH экспрессируются во всех типах аденом гипофиза, поэтому введение TRH пациентам как с аденомами ГР, так и с нефункционирующими аденомами вызывает секрецию ГР и субъединиц А и В гликопротеиновых гормонов. Эпидермальный фактор роста (EGF) экспрессируется в большинстве аденом гипофиза, что позволяет предположить, что EGF может играть определенную роль в инвазивных аденомах гипофиза через рецептор EGF. Факторы роста и аденомы гипофиза В настоящее время считается, что факторы роста не являются первоначальными пусковыми факторами в развитии аденом гипофиза, но могут играть важную роль в трансформации клеток аденомы гипофиза. Основной фактор роста фибробластов 2 (basic fibroblast lastgrowth facto r22, bFGF22) bFGF22 стимулирует секрецию ПРЛ в нормальном гипофизе и клетках аденомы гипофиза. В ткани аденомы гипофиза человека экспрессируется bFGF22, однако in vivo не было обнаружено стимулирующего цитокинез эффекта bFGF. Хотя bFGF22 обильно экспрессируется в клетках гипофиза трансгенных мышей, он не формирует аденомы гипофиза. 4.2 Трансформирующий фактор роста (t ran sfo rm ing grow th facto r2A, TGF2A) TGF2A — пептидоподобный секреторный белок, состоящий из 50 аминокислот. TGF2A — 50-аминокислотный пептидный секретируемый белок, который, связываясь с рецептором EGF в клеточной мембране, способствует развитию митоза. TGF2A экспрессируется в нормальных клетках PRL гипофиза и аденомах гипофиза. Высокая экспрессия TGF2A в тканях гипофиза трансгенных мышей TGF2A индуцировала пролиферацию клеток ПРЛ гипофиза, что в конечном итоге приводило к формированию аденом ПРЛ, что позволяет предположить, что TGF2A может играть важную роль в развитии аденом ПРЛ. Гликопептид (галан в ) Гликопептид — гормон гипофиза, обладающий паракринной и аутокринной регуляцией некоторых гормонов гипофиза. Эстрогены индуцируют экспрессию галанина. В эстроген-индуцированных аденомах гипофиза PRL экспрессия грелина значительно повышена. Экспрессия и секреция гликопептида и ГР значительно повышены в клетках гипофиза ГР трансгенных мышей GH RH человека. Адренокортикотропный гормон-релизинг гормон (CRH) может способствовать секреции гликопептида, и в культуре in vitro также доказано, что CRH способствует секреции гликопептида в клетках аденомы АКТГ, но CRH не способствует секреции гликопептида у нормальных людей. Однако CRH не способствует секреции гликопептида у нормальных людей. Экспрессия и секреция гликопептида в гипофизе крыс значительно увеличивались после введения эстрогена, но при этом не обязательно происходило образование аденом ПРЛ. Это позволяет предположить, что глюкагон-связанные пептиды не играют активной роли в развитии аденом гипофиза, а скорее способствуют моноклональной экспансии трансформированных клеток аденомы гипофиза.