Почему перфузионная химиотерапия мочевого пузыря после операции по удалению рака мочевого пузыря? Почему предпочтительнее вакцина БЦЖ?
Опухоли мочевого пузыря бывают мультифокальными, и под мультифокальностью мы понимаем две вещи. Одно значение проявляется в пространственной множественности; несколько опухолей растут в мочевом пузыре одновременно. Другое значение — временная множественность. Большое количество клинических исследований подтвердило, что немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря при использовании трансуретральной электрохирургии опухоли мочевого пузыря имеет примерно 70-80% рецидивов в течение 5 лет без последующей перфузионной терапии мочевого пузыря.
Основными причинами рецидива являются.
1, первичная опухоль не иссечена.
2, интраоперационный отсев опухолевых клеток для имплантации.
3, возникший в результате пролиферации ранее существовавшего метастатического эпителия или атипичных поражений.
4, продолжающееся раздражение эпителия мочевого пузыря внутримочеточниковыми канцерогенами. При использовании правильного перфузионного лечения мочевого пузыря частота рецидивов может быть снижена вдвое, как правило, примерно до 30%. Регулярная перфузионная химиотерапия мочевого пузыря после операции может эффективно предотвратить рецидив опухоли и подавить прогрессирование опухоли до инфильтрации, она проста в проведении и имеет мало побочных эффектов, что является важной частью лечения не первичной инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря.
В настоящее время существует два типа препаратов для перфузии рака мочевого пузыря.
(1) химиотерапевтические средства: антрациклины (например, фамазин), митомицин и гидроксихалкон.
(2) Биологические агенты: включая БЦЖ (бацилла Кальметта-Герина, BCG), и интерферон.
БЦЖ представляет собой аттенуированную живую Mycobacterium tuberculosis, и местная инфузия вызывает неспецифическую инфекцию слизистой оболочки мочевого пузыря, что может способствовать проникновению макрофагов и лимфоцитов в очаг поражения и разрушению нормальной среды роста опухоли, тем самым подавляя рост опухолевых клеток. Кроме того, вакцина всасывается в кровоток через слизистую мочевого пузыря и стекает в местные лимфатические узлы, стимулируя пролиферацию, дифференцировку и активацию ретикулоэндотелиальных клеток и мобилизуя большое количество иммунных клеток для участия в иммунном ответе. Клиническими проявлениями являются признаки раздражения мочевого пузыря, гематурия и выделение слизистых хлопьев. bcg попадает в кровоток, вызывая лихорадку, боли в суставах и увеличение лимфатических узлов у людей, страдающих аллергией на туберкулезные бациллы, а также туберкулезную инфекцию легких и печени, за которыми следует наблюдать с особой осторожностью.
БЦЖ может вызывать неспецифический иммунный ответ, вызывать Thl-клеточно-опосредованный иммунный ответ и противоопухолевую активность, тем самым снижая риск прогрессирования и рецидива опухоли. Исходя из полученных данных, инфузия БЦЖ является наиболее эффективной внутрипузырной инфузионной терапией, которая может эффективно уменьшить рецидив и задержать прогрессирование опухоли.
Показания для иммунотерапии инфузией БЦЖ в мочевой пузырь
Абсолютными показаниями для иммунотерапии БЦЖ в виде инфузии в мочевой пузырь являются немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого риска и карцинома мочевого пузыря in situ, а относительными показаниями — немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря промежуточного риска. Терапевтический эффект БЦЖ достигается за счет индуцирования местного иммунного ответа без опухоли, а точный механизм действия неясен. По сравнению с операцией ТУР только или ТУР в сочетании с послеоперационной перфузионной химиотерапией мочевого пузыря, послеоперационная перфузионная иммунотерапия мочевого пузыря БЦЖ после ТУР в сочетании с операцией предотвращает послеоперационный рецидив немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и значительно снижает риск прогрессирования опухолей промежуточного и высокого риска. Поэтому инфузионная иммунотерапия мочевого пузыря БЦЖ рекомендуется при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря высокого риска. Частота рецидивов немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря промежуточного риска через 5 лет после операции составляет от 42% до 65%, а вероятность прогрессирования опухоли — от 5% до 8%. При немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря промежуточного риска возможно проведение химиотерапии с орошением мочевого пузыря или иммунотерапии. Обычно рекомендуется перфузионная химиотерапия мочевого пузыря, а некоторым пациентам может быть проведена перфузия БЦЖ. Перфузия мочевого пузыря БЦЖ не изменяет процесс заболевания при раке мочевого пузыря низкого риска и имеет высокую частоту побочных эффектов, поэтому иммунотерапия с перфузией мочевого пузыря БЦЖ не рекомендуется. БЦЖ не следует применять у пациентов с иммунодефицитом или нарушением иммунитета, у пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, у пациентов с аллергией на БЦЖ, а также у пациентов с острыми инфекционными заболеваниями и тяжелыми хроническими заболеваниями.
Оптимальный курс инфузионной иммунотерапии БЦЖ в мочевом пузыре
Оптимальная продолжительность иммунотерапии инфузией БЦЖ в мочевой пузырь в настоящее время не определена. Терапия БЦЖ обычно назначается с 6-недельной перфузией, чтобы вызвать иммунный ответ, а затем 3 недели интенсивной перфузии для поддержания хорошего иммунного ответа. Для достижения клинического эффекта и снижения вероятности прогрессирования опухоли на 37% БЦЖ требуется поддерживать перфузию более 1 года. Существует множество схем поддерживающей перфузионной терапии, от 10 перфузий в течение 18 недель до 27 перфузий в течение 3 лет, но нет доказательств того, что какая-либо одна схема значительно превосходит другие.
Доза перфузии мочевого пузыря с помощьюBCG
Оптимальная доза перфузионной иммунотерапии мочевого пузыря БЦЖ также не дает однозначного ответа. Стандартная доза перфузионной терапии БЦЖ составляет 81-150 мг и рекомендуется для лечения немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря высокого риска. Лечение стандартной дозой БЦЖ более эффективно в случае множественных опухолей мочевого пузыря. При немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря промежуточного риска рекомендуется использовать 1/3 стандартной дозы, которая имеет такую же эффективность, как и полная доза, и значительно меньше побочных эффектов, однако частота серьезных системных токсических реакций существенно не снижается. Применение 1/6 стандартной дозы влияет на терапевтическую эффективность и не рекомендуется. Есть данные, что совместное введение ингибитора фибриногена и интерферона может снизить дозу БЦЖ и уменьшить побочные эффекты, не влияя на терапевтический эффект.
Процесс перфузии мочевого пузыря БЦЖ
1.Подготовка к перфузии.
(1) Туберкулиновая кожная проба: подтвердить отсутствие сильного положительного результата (что свидетельствует о нетуберкулезной активной стадии).
(2) Перед перфузией мочевого пузыря необходимо опорожнить мочу и убедиться, что в течение последних 2 часов не было принято большое количество воды, жидкости или мочегонных средств (таких как гидрохлоротиазид).
2) Во время перфузии: Во время перфузии держите тело расслабленным, чтобы мышцы уретры были расслаблены для облегчения плавного введения катетера в мочевой пузырь. Пациенты с такими заболеваниями, как стриктура уретры, могут заранее объяснить врачу амбулаторного отделения, чтобы можно было заменить катетер соответствующего размера.
3.После инстилляции лечь в горизонтальное положение и соответствующим образом изменить положение, сохраняя его в общей сложности в течение 2 часов, в течение которых меняется положение (по 30 минут для положения лежа, левостороннего, правостороннего и лежачего в таком порядке), при этом время может быть соответствующим образом сокращено для пациентов с частыми позывами к мочеиспусканию и маленьким мочевым пузырем. Если у пациента в анамнезе имеется задержка мочи, рекомендуется сохранить уретральный катетер после инстилляции БЦЖ до дренирования жидкости из инстилляции БЦЖ, а затем удалить его.
Меры предосторожности после инстилляции
(1) Любые медицинские инструменты, загрязненные препаратами БЦЖ, должны быть утилизированы в специальный пакет для медицинских отходов, промаркированы и надлежащим образом утилизированы в соответствии с правилами местной больницы.
(2) Следует обратить внимание на утилизацию мочи в течение 6 ч после лечения: после мочеиспускания налить в унитаз 2 стакана раствора отбеливателя и выдержать его в течение 15-20 мин перед смывом унитаза, при этом унитаз следует смыть дважды.
(3) Рекомендуйте пациентам пить больше воды в течение 1 недели после мочеиспускания, чтобы вывести остатки препарата, и избегать чая, кофе, алкоголя и напитков колы, чтобы уменьшить раздражение мочевого пузыря.
(4) Посоветуйте пациентам проконсультироваться или обратиться к врачу в случае возникновения непредвиденных побочных реакций.
(5) Фторхинолоны, макролиды, тетрациклины и аминогликозидные антибиотики запрещены, поскольку они могут снизить эффективность БЦЖ.
(6) Половая жизнь: Половая жизнь запрещена в течение 48 ч после лечения БЦЖ, в остальное время необходимо использовать презервативы.
(7) В период инфузионной терапии БЦЖ, если вам необходимо проконсультироваться или использовать лекарства от других заболеваний, вы должны незамедлительно сообщить об этом соответствующему лечащему врачу.
(8) Остальные меры предосторожности после перфузии такие же, как и при химической перфузии.
(9) Лечение после загрязнения или заражения лекарственным препаратом: После загрязнения кожи лекарственным препаратом ее следует промыть местно с большим количеством мыла и воды, затем ополоснуть водой и сообщить в инфекционное отделение больницы. Не используйте кремы для рук или смягчающие средства для местного применения после мытья испачканной лекарством кожи, так как это увеличит всасывание препарата. Если препарат окрасил глаза или слизистые оболочки, снимите очки или маску, промойте большим количеством физраствора и после этого сообщите в инфекционное отделение больницы. Если лекарство испачкало одежду, загрязненную одежду следует быстро снять и обработать испачканную кожу; загрязненную одежду следует многократно стирать разбавленным раствором горячего отбеливателя. При других формах разливов необходимо накрыть разлитое вещество абсорбирующей тканью и выбросить.
Распространенные побочные реакции на перфузию мочевого пузыря БЦЖ и как с ними справиться
Побочные эффекты терапии инстилляцией БЦЖ в мочевой пузырь в основном включают раздражение мочевого пузыря, гематурию и системные гриппоподобные симптомы. Редкие побочные эффекты включают туберкулезный сепсис, простатит, эпидидимит и гепатит. Системные реакции на БЦЖ и аллергические реакции встречаются редко [68]. Инстилляцию БЦЖ не следует проводить при наличии открытой травмы мочевого пузыря или значительной меатусной гематурии.
Раздражение мочевого пузыря является наиболее распространенной побочной реакцией; БЦЖ является живым бактериальным препаратом и вызывает местное раздражение после введения в мочевой пузырь, что является нормальным явлением и процессом эффективности препарата; поэтому рекомендуется пить больше воды после мочеиспускания путем перфузии для выведения остатков препарата из организма. Особое внимание уделяется тому, что первое выделение мочи после перфузии содержит большое количество химических препаратов, поэтому рекомендуется проводить первое мочеиспускание в больнице. Мочу необходимо обработать в течение 6 ч после обработки: после мочеиспускания влить в унитаз соответствующее количество раствора отбеливателя и выдержать 15-20 минут, после чего смыть унитаз.
Факторы, влияющие на эффективность инфузионной терапии БЦЖ и профилактику рака мочевого пузыря
1. Иммунная реактивность пациента. Чем сильнее способность иммунного ответа пациента на антиген микобактерий, тем значительнее терапевтический эффект. БЦЖ, в отличие от других противораковых препаратов, не является прямым убийцей раковых клеток. Поскольку БЦЖ имеет тот же антиген, что и опухоль мочевого пузыря, БЦЖ используется для лечения рака мочевого пузыря путем активации системы мононуклеарных макрофагов в организме пациента, повышения цитотоксического эффекта лимфоцитов и выработки противоопухолевых антител, чтобы они могли нацелиться на опухолевую ткань и уничтожить ее. Поэтому большинство пациентов с положительной туберкулиновой пробой имеют хороший ответ и терапевтический эффект при лечении рака мочевого пузыря.
2.Количество живых бактерий в вакцине БЦЖ. Установлено, что вакцина БЦЖ, содержащая более 7,5×108 живых бактерий, обладает лучшим терапевтическим эффектом, а препараты с меньшим количеством имеют худший терапевтический эффект.
3, количество раз приема препарата. Принято считать, что лечебный эффект лучше у тех, кто применяет препарат более 8 раз, и хуже — менее 8 раз. Некоторые пациенты по разным причинам вынуждены прекратить прием препарата, что затрудняет достижение ожидаемого эффекта.
4.Тип и размер опухоли. Инфузия БЦЖ эффективна только при рецидиве поверхностного рака мочевого пузыря и лечении остаточного рака и карциномы in situ, но не эффективна при раке мочевого пузыря, инфильтрирующем мышечный слой. Лечение эффективно для тех, чей рак менее 0,5 см в диаметре. Если размер опухоли слишком велик, это разрушает иммунную способность организма, в организме не хватает иммуноактивных клеток, что влияет на эффект лечения. Кроме того, тело опухоли слишком велико, чтобы вакцина БЦЖ могла находиться в тесном контакте с опухолью, в результате чего часть опухолевой ткани не получает стимулирующего эффекта воспаления и теряет эффект вакцины БЦЖ для усиления иммунной функции, что влияет на терапевтический эффект.