Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — это хроническое воспалительное интерстициальное заболевание неизвестного происхождения, характеризующееся патологическими изменениями универсальной интерстициальной пневмонии (УИП), в основном проявляющимися диффузным альвеолитом, дезорганизацией альвеолярных единиц и легочным фиброзом. Заболевание прогрессирует, на поздних стадиях развивается цианоз, легочная гипертензия, порок легочного сердца и недостаточность правого сердца.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это заболевание, характеризующееся вазоспазмом, гиперплазией интимы и ремоделированием мелких легочных артерий. Пролиферация и ремоделирование мелких сосудов легочной артерии приводит к прогрессирующему увеличению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС). Согласно классификационным критериям ВОЗ 2003 года для ПАГ [1], ПАГ, обусловленная ИПФ, классифицируется как «легочная гипертензия, связанная с респираторным заболеванием и/или гипоксемией», что является одной из традиционных категорий «вторичной легочной гипертензии». Это одна из традиционных категорий «вторичной легочной гипертензии». В прошлом ПАГ у пациентов с IPF не уделялось достаточного внимания, и целенаправленное лечение не пропагандировалось, в основном потому, что считалось, что легочные сосудорасширяющие препараты могут снизить системное артериальное давление и принести ограниченную пользу пациентам [2]. Однако последние исследования показали, что ПАГ тесно связана с распространенностью и смертностью IPF [3,4], а ПАГ является одним из важных факторов, влияющих на прогноз и смертность пациентов с интерстициальными заболеваниями легких, особенно IPF [5-7]. Раннее выявление ПАГ и своевременное вмешательство оказывают важное влияние на улучшение прогноза и качества выживания пациентов с IPF, поэтому ПАГ у пациентов с IPF в последние годы вновь привлекает внимание ученых.
I. Заболеваемость ПАГ у пациентов с МФП.
Частота встречаемости ПАГ у пациентов с МФП ограничена целым рядом факторов, и точных статистических данных пока нет. Немногочисленные исследования с данными катетеризации правого сердца были посвящены пациентам с МПС, ожидающим трансплантации легких. Lettieri et al [3] насчитали 32% пациентов с МФБ, ожидающих трансплантации легких в период с 1998 по 2004 год, с ПАГ, подтвержденной катетеризацией правого сердца (95% доверительный интервал 21%-42%); Nathan et al [8] сообщил о 41% из 118 пациентов с МФБ с ПАГ в 2007 году (95% доверительный интервал 32%-50%); Lederer et al [9] сообщил о 41% с ПАГ в 2007 году (95% доверительный интервал -50 -(95% доверительный интервал 32%); Lederer et al [9] сообщили, что у 20% (95% доверительный интервал 7%-32%) из 41 пациента с IPF, перенесших катетеризацию правого сердца, была PAH; Lederer et al [10] оценили 376 пациентов с IPF, перенесших катетеризацию правого сердца в 2004-2005 гг. и обнаружили, что у 28% (95% доверительный интервал) была PAH. Эти зарубежные данные показывают, что около 20-40% пациентов с IPF имеют легочную гипертензию [11]. В Китае нет точных эпидемиологических данных о распространенности IPF, катетеризация правого сердца ограничена, и на сегодняшний день нет данных о распространенности PAH у китайских пациентов с IPF.
II. Патологические изменения и патогенез ПАГ вследствие ИПФ
1.Патологические изменения
(1) Поражения, связанные с гипоксией и фиброзом: поражение легочного сосудистого русла при ИПФ включает артерии, мелкие артерии, вены и капилляры. Можно наблюдать ряд поражений, таких как утолщение стенок сосудов, гипертрофия и пролиферация гладкой мускулатуры мелких легочных артерий, отложение коллагеновых волокон и миелинизация мелких дистальных легочных артерий. Связано с отложением фибробластов, миофибробластов и внеклеточного матрикса. Эти изменения соответствуют тем, которые наблюдаются при других легочных заболеваниях, связанных с гипоксией [11].
(2) Обширная гиперплазия интимы: мелкие мышечные легочные артерии у пациентов с IPF имеют обширную гиперплазию интимы, фиброз и утолщение эластической пластинки, распределенные в областях плотного или редкого фиброза [12], изменения, которые не встречаются при других легочных заболеваниях и животных моделях, связанных с гипоксией [12,13]; легочные вены также имеют пролиферацию и фиброз интимы [12].
(3) Тромбоз: тромбоз можно наблюдать в мелких миокардиальных легочных артериях в легочной ткани пациентов с IPF [14], что связано с повышенным сопротивлением легочной циркуляции.
(4) Разрушение и пролиферация легочных капилляров: существует два различных типа поражения легочных капилляров, один из которых — разрушение капилляров, которое можно увидеть в областях, где фиброз более концентрирован, и тесно связано с увеличением сопротивления легочного кровообращения [12]; другой — пролиферация капилляров, которая в основном наблюдается в нормальных участках легочной ткани вокруг фиброзных поражений, и ее роль в формировании легочной гипертензии неясна [ 15].
2, Патогенез.
Патогенез легочной гипертензии, вызванной IPF, все еще не до конца изучен, и в настоящее время считается, что она может быть результатом комбинации факторов, в основном включающих следующие.
(1) Гипоксическая легочная вазоконстрикция и ремоделирование легочных сосудов.
Гипоксическая легочная вазоконстрикция означает вызванное гипоксией сокращение мелких мышечных легочных артерий с внутренним диаметром 200-600 мкм, что приводит к быстрому, но в основном обратимому увеличению легочного сосудистого сопротивления. Этот ответ является физиологической защитной реакцией организма и является функцией самого легочного сосудистого русла. Основной эффект заключается в уменьшении локального кровотока в плохо вентилируемых альвеолах за счет вазоконстрикции, что позволяет достичь более адекватного распределения вентиляции/кровотока и повысить эффективность вентиляции. Локализованная легочная вазоконстрикция мало влияет на давление в легочной артерии, тогда как распространенная легочная вазоконстрикция может вызвать увеличение легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии. Такая легочная гипертензия, вызванная исключительно вазоконстрикцией, теоретически обратима, и некоторой степени облегчения можно достичь с помощью препаратов, расширяющих легочные сосуды.
Однако IPF — это хроническое, прогрессирующее, фиброзное, частично целлюлитное заболевание легких, при котором хроническая гипоксемия в сочетании с хроническим воспалением и взаимодействием различных вазоактивных веществ и факторов роста приводит к структурным изменениям в легочном сосудистом русле, или ремоделированию легочных сосудов, что приводит к стойкой легочной гипертензии. Это ремоделирование сосудов часто затрагивает всю стенку, включая гиперплазию интимы, гипертрофию среднего слоя, миелинизацию артерий, увеличение всего слоя стромы, потерю сосудов в одних областях и неоваскуляризацию в других [16-18], что в конечном итоге приводит к сужению просвета сосудов, снижению сосудистого комплайнса и повышению сопротивления. Одной из особенностей IPF является аномальное отложение коллагена, а длительная гипоксическая легочная гипертензия, которая стимулирует синтез коллагена, увеличивает содержание коллагена в стенке легочной артерии и способствует ремоделированию легочного сосудистого русла. Исследования показали [19], что количество коллагена в стенке легочной артерии тесно связано с уменьшением комплайнса или расширяемости легочного сосудистого русла. Поэтому многие ученые считают, что легочная гипертензия при IPF связана с вазоконстрикцией легочной артерии или ремоделированием легочной артерии вследствие гипоксемии [4]. Эта легочная гипертензия, вызванная ремоделированием сосудов, трудно поддается медикаментозному лечению.
В ремоделировании легочных сосудов при ИПФ участвуют многочисленные цитокины, включая эндотелин (ET)-1, серотонин, простациклин (PGIS) и тромбоксан, фактор роста дифференцировки тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста (TGF)-β [4,11,15]. Фибробласты и эпителиальные клетки могут выделять факторы, которые приводят к ремоделированию сосудов, например, альвеолярные эпителиальные клетки высоко экспрессируют ЭТ-1, который может способствовать легочной вазоконстрикции и делению гладкомышечных клеток.
(2) Нарушение эндотелия легочных сосудов и функциональные аномалии.
Повреждение эндотелиальных клеток легочных сосудов (PAECs) связано с гипоксией, воспалением, механической травмой сдвига и воздействием некоторых токсикантов или лекарств у генетически предрасположенных лиц. Когда примитивные PAEC активируются для пролиферации, скопления PAEC скапливаются в просвете сосуда, сужая легочную артерию и нарушая кровоток. немиелинизированной сосудистой миелинизации и синтеза коллагена, что приводит к нарушению легочного сосудистого русла и структурному ремоделированию и деформации стенки сосуда.
Нарушение работы ПАЭКов приводит к дисбалансу вазодилататорной функции легочных сосудов, что, с одной стороны, снижает простациклин (PGI2) синтазу и синтазу оксида азота (NO) в ПАЭКах, приводя к снижению синтеза эндогенных вазодилататоров PGI2 и NO. агрегации тромбоцитов, активированных нейтрофилов и макрофагов. С другой стороны, аномально активированные тромбоциты в легочном кровообращении могут высвобождать эндотелин (ET)-1, 5-HT, тромбоксан A2 (TXA2) и другие легочные вазоконстрикторные вещества для увеличения, вызывая дисбаланс диастолических и вазоконстрикторных веществ, что приводит к легочной вазоконстрикции и снижению легочного кровотока, вызывая реактивный ПАГ.
(3) Коагуляция и аутоиммунные нарушения: активация тромбоцитов и коагуляция, нарушения в системе тромбомодулин/протеин С и фибринолитической системе вызывают тромбоз in situ в легочных артериях. У 10-30% пациентов с IPAH отмечаются положительные антинуклеарные антитела (менее 1:160), повышение уровня сывороточных IL-1, IL-6 и моноцитарных хемокинов, а также инфильтрация воспалительных клеток в пораженных легочных артериях. У некоторых пациентов может быть феномен Рейно или сопутствующие иммунные заболевания, например, щитовидной железы. Все это в той или иной степени влияет на формирование ПАГ.
III. Диагностика и дифференциальная диагностика легочной артериальной гипертензии вследствие IPF
1.Диагностические критерии.
В 2003 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила критерии ПАГ [1]: среднее давление в легочной артерии (mPAP) ≥ 25 мм рт. ст., измеренное с помощью катетеризации правого сердца в покое на уровне моря, или mPAP ≥ 30 мм рт. ст. во время физической нагрузки. При отсутствии данных катетеризации правого сердца допплеровская ультрасонография предполагает систолическое давление в легочной артерии (PASP) ≥ 40 мм рт. ст. (эквивалентно трикуспидальной регургитации крови) Диагноз ПАГ также может быть поставлен на основании уровня mPAP в покое, который может быть классифицирован как легкий (26-35 мм рт. ст.), умеренный (36-45 мм рт. ст.) и тяжелый (>45 мм рт. ст.).
2. Клинические проявления.
Симптомы PAH у пациентов с IPF не являются специфическими, включая одышку после физической нагрузки, слабость, отеки нижних конечностей, сердцебиение, дискомфорт в груди, боль в груди, кровохарканье и т.д. Физикальное обследование: При легком ПАГ часто отсутствуют какие-либо аномальные признаки, но при умеренном ПАГ могут наблюдаться учащение дыхания, учащение пульса, цианоз, пестование пальцев, наполнение яремной вены или гнев, пульсация на нижней границе грудины, систолический шум, гиперинфляция и расщепление второго звука легочного клапана, регургитационный шум в трехстворчатой области и четвертый звук правого сердца; при тяжелом ПАГ легочная артерия значительно расширена. При тяжелом ПАГ легочная артерия значительно расширена, имеется шум Грехема-Стилла, отеки обеих нижних конечностей, гепатомегалия, асцит и другие признаки недостаточности правого сердца.
3. Методы диагностики.
Неинвазивные тесты для ПАГ.
(1) Электрокардиограмма: Электрокардиограмма пациентов с ПАГ свидетельствует о правосторонней оси сердца, гипертрофии правого желудочка и правого предсердия и т.д.
(2) Цветная эхокардиография: Это наиболее ценный тест для неинвазивной оценки ПАГ. Она позволяет выявить увеличенные камеры правого предсердия и правого желудочка, уменьшенную подвижность стенок, дилатацию легочной артерии и ее основных ветвей и т.д. На основании этих данных можно оценить давление в легочной артерии и первоначально установить диагноз ПАГ. В настоящее время критерием определения ПАГ с помощью цветной эхокардиографии является PASP>40 мм рт. ст.
(3) Рентгенография грудной клетки: Рентгенологические признаки ПАГ включают расширение правой нижней легочной артерии на ≥15 мм, отношение ее поперечного диаметра к поперечному диаметру трахеи ≥1,07, увеличение ширины подколенной ямки, коническую проекцию легочной артерии на ≥7 мм, базовое удлинение сегмента легочной артерии, проекцию сегмента легочной артерии на ≥3 мм, дилатацию центральной легочной артерии со стройными или похожими на культи периферическими сосудами.
(4) Спиральная компьютерная томография легочной артерии (CTPA) и магнитно-резонансная томография (MRI): оба метода могут четко показать морфологические особенности легочных артерий и их ветвей, расширение легочных артерий и их ветвей у пациентов с PAH, а также уточнить легочный фиброз, что может дать больше информации для диагностики IPF-PAH.
(5) Дистанция 6-минутной ходьбы (6MWT): расстояние, проходимое за 6 минут, является одним из диагностических инструментов для оценки легочной функции и тяжести заболевания у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Дистанция 6MWT значительно короче у пациентов с PAH вследствие IPF. Hanno et al [20] исследовали 39 пациентов с IPF, и средняя 6MWT составила 303,93±21,92 м у пациентов без повышения PH (n=28). 21,92 м, а средняя 6MWT у пациентов с повышенным PH (n=11) составила 185,45±41,12 м.
(6) Функциональные тесты легких: диффузия угарного газа (DLco) имеет важное значение для прогнозирования ПАГ у пациентов с IPF [21]. Steven et al [22] обнаружили 2-кратное увеличение частоты возникновения PH, когда показатель диффузии угарного газа (DLco%) был <30 по сравнению с DLco% ≥30.
(7) Анализ на мозговой натрийуретический пептид (BNP): BNP является основным представителем системы натрийуретических пептидов, который в основном выделяется мышцами желудочков и используется в исследованиях левожелудочковой недостаточности. Нормальный уровень BNP в плазме крови составляет <18 пг/мл. Leuchte et al [20] исследовали BNP у пациентов с IPF и обнаружили, что уровень BNP был значительно выше у пациентов с комбинированным ПАГ, с чувствительностью 100% и специфичностью 89%.
Инвазивные тесты для ПАГ.
(1) Катетеризация правого сердца и сердечно-сосудистая ангиография: Это золотой стандарт диагностики ПАГ, который позволяет наиболее точно измерить давление в легочной артерии и рассчитать смещение правого сердца, сопротивление легочного кровообращения и другие показатели, и может обеспечить надежную основу для диагностики и классификации ПАГ.
(2) Биопсия легких: она может выявить патологические изменения вторичного PAH, вызванного IPF (как описано выше).
4. Дифференциальный диагноз
Диагноз IPF в сочетании с PAH должен основываться на двух основных моментах: во-первых, установлен ли у пациента диагноз IPF; во-вторых, присутствует ли PAH, оба из которых имеют соответствующие диагностические критерии и относительно просты. Однако существуют некоторые случаи, которые необходимо дифференцировать при постановке диагноза, в основном это следующие случаи.
(1) ПАГ вследствие заболевания соединительной ткани: У большинства есть история болезни соединительной ткани и ее специфические проявления, у некоторых ПАГ развивается после развития интерстициального заболевания легких, а некоторые непосредственно вызывают ПАГ. Идентификация в основном основана на внелегочных проявлениях и соответствующих аутоиммунных показателях, таких как ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела и антигранулоцитарные цитоплазматические антитела (ANCA).
(2) ХОБЛ-ассоциированная легочная гипертензия: Этих пациентов отличают от IPF-PAH с помощью анамнеза, физикального обследования и различных тестов для подтверждения наличия ХОБЛ.
(3) ПАГ вследствие тромбоэмболии легочной артерии: тромбоэмболия легочной артерии имеет различные клинические проявления, чаще всего возникает внезапно, чаще всего без признаков легочного фиброза, и КТПА помогает дифференцировать. Однако также встречаются случаи IPF в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии, и в настоящее время ПАГ связан с обоими заболеваниями, что необходимо различать.
(4) ПАГ, вызванный другими заболеваниями: например, портальная гипертензия, врожденные пороки сердца, ВИЧ-инфекция и т.д. могут вызвать ПАГ. Диагноз может быть рассмотрен на основании характеристик основного заболевания, которое часто вовлекает внелегочные органы, такие как печень, сердце и т.д., в то время как клинические проявления IPF-PAH в основном сосредоточены на легких.
Дифференциальная диагностика этих заболеваний не представляет сложности, когда они существуют сами по себе, но она нелегка, когда они сочетаются с легочным фиброзом.
IV. Лечение легочной артериальной гипертензии вследствие ИПФ
Как уже упоминалось выше, ПАГ вследствие ИПФ развивается постепенно после ИПФ, поэтому лечение в первую очередь должно быть направлено на ИПФ; на основании этого назначаются соответствующие препараты против ПАГ, основной целью которых является контроль прогрессирования заболевания и снижение смертности.
Лечение ПАГ, вызванной IPF, включает следующие аспекты.
(1) Кислородная терапия. Гипоксия может вызвать легочную вазоконстрикцию и перестройку легочных сосудов, которые играют важную роль в ПАГ, поэтому оксигенация может быть одним из эффективных методов лечения гипоксической легочной гипертензии. Однако нет данных, подтверждающих, что кислородная терапия может продлить выживаемость пациентов [11].
(2) Вазоактивные препараты: вазоактивные препараты снижают легочное сосудистое сопротивление путем расширения легочных артерий миокарда. Однако расширение легочного сосудистого русла может усугубить шунтирование и гипоксию в местах со сниженным соотношением вентиляция/кровоток. Поэтому поиск препаратов, избирательно расширяющих поврежденные сосуды в местах с хорошей вентиляцией, является идеальным способом улучшения прогноза пациентов с ПАГ, ассоциированной с ИПФ [4,23,24]. Существует четыре специфических целевых вазоактивных препарата, включая: (i) блокаторы кальциевых каналов: эффективны при идиопатической легочной гипертензии, но не при ПАГ, вызванной другими причинами [25]; и (ii) антагонисты рецепторов эндотелина (ET-1). У пациентов с легочной гипертензией в разной степени повышена экспрессия эндотелина в эндотелиальных клетках сосудов и уровень эндотелина в плазме, поэтому блокирование рецепторов эндотелина является одним из важных методов лечения легочной гипертензии. Хотя этот препарат эффективен при ПАГ, единственное исследование IPF, в котором проводилось лечение антагонистом рецепторов ET-1, не включало пациентов с комбинированным ПАГ, поэтому его влияние на ПАГ неизвестно [26]. (iii) Простациклин (PGI2), который действует путем активации аденилатциклазы и ингибирует агрегацию тромбоцитов и пролиферацию сосудистой гладкой мускулатуры. Клинические испытания показали, что внутривенное введение эпопростенола снижает среднее давление в легочной артерии, но увеличивает шунтирование легочной артерии [27], и поэтому не рекомендуется для рутинного использования. ④Ингибиторы фосфодиэстеразы: силденафил может увеличить концентрацию cGMP путем ингибирования фосфодиэстеразы 5, делая эффект эндогенного NO более стойким. cGMP снижает легочное артериальное давление путем активации протеинкиназы G, увеличения открытия K+ каналов, наддува клеточных мембран, снижения внутриклеточной концентрации Ca2+ и диастолы гладкой мышцы легочного сосуда. Ghofrani et al [28] показали, что однократная доза силденафила у пациентов с IPF-PAH снизила среднее давление в легочной артерии, уменьшила шунтирование и увеличила артериальное парциальное давление кислорода. Collard et al [28] наблюдали 14 пациентов с IPF, которые использовали силденафил в течение 3 месяцев, и обнаружили, что он увеличил дистанцию ходьбы 6MWD у пациентов с IPF. Однако для подтверждения их эффективности необходимы рандомизированные контролируемые исследования.
(3) Другие сосудорасширяющие препараты [4,23,24]: Оксид азота обладает антитромбоцитарной активностью, противовоспалительным и антиоксидантным действием. Клинические испытания продемонстрировали его эффективность при всех типах ПАГ при относительно высокой безопасности. Ингаляция NO и прием L-аргинина могут значительно снизить давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление.
(4) Антикоагуляционная терапия: внутрисосудистый тромбоз в легких пациентов с IPF связан с PAH, и длительная антикоагуляционная терапия должна принести определенную пользу. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование [29] предполагает, что пациентам с IPF может быть полезна антикоагуляционная терапия.
(5) Трансплантация одного легкого: это один из эффективных методов лечения IPF в сочетании с PAH.
В заключение следует отметить, что в настоящее время для лечения ПАГ у пациентов с ИПФ пытаются использовать многие препараты, однако для подтверждения их эффективности не хватает убедительных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Поэтому единственным эффективным методом лечения ПАГ у пациентов с ИПФ остается кислородная терапия [11].
V. Проблемы и направления исследований в изучении ПАГ вследствие ИПФ
ПАГ является одним из важных факторов, влияющих на развитие заболевания, прогноз и выживаемость при ИПФ, и многие ученые посвятили себя исследованию раннего выявления и прогнозирования ПАГ при ИПФ, предложили множество инструментов обследования и соответствующих параметров [30, 31], что значительно снизило трудности диагностики. Однако патогенез ПАГ вследствие ИПФ изучен недостаточно хорошо, и специфическое лечение после постановки диагноза ПАГ остается сложной задачей. Многие препараты, хотя и эффективны в лечении ПАГ, все еще не являются перспективными для продления выживания. Поэтому эффективное лечение самого IPF является фундаментальным способом решения проблемы PAH вследствие IPF. Исследование механизма и лечения ПАГ вследствие ИПФ также имеет решающее значение для улучшения выживаемости и качества жизни этих пациентов, что называется "лечить и симптомы, и первопричину".