Обзор: диабетическая нефропатия
Диабетическая нефропатия является важной причиной почечной недостаточности в конечной стадии и поражает примерно 30-40% людей с диабетом. Современное лечение основывается на ранней диагностике, контроле гликемии и интенсивной терапии артериального давления с использованием блокаторов ренин-ангиотензиновой системы в качестве приоритетных мер.
За последние 20 лет эта стратегия лечения позволила в некоторой степени изменить исход диабетической болезни почек. Несмотря на улучшения в патофизиологии диабетической нефропатии, эффективного лечения до сих пор не существует.
Обзор патогенеза и лечения диабетической нефропатии, проведенный доктором Галлахером и др. из больницы Сент-Хелиер (Великобритания), был опубликован в январском номере журнала Diabetes, Obesity and Metabolism за 2016 год.
I.
Эпидемиология диабетической нефропатии
Диабет является одной из ведущих причин роста заболеваемости и смертности во всем мире. По данным IDF, в 2013 году распространенность диабета в мире составила 382 миллиона человек, а через 25 лет вырастет до 592 миллионов. Смертность от диабета в мире составляет около 5 миллионов человек в год, причем более 80% приходится на страны с низким и средним уровнем дохода.
До 13% взрослых с хронической болезнью почек (ХБП) имеют его, причем более 30% из них имеют прогрессирующий ХБП. Диабет значительно повышает риск развития ЦП средней и тяжелой степени.
Диабетическая нефропатия является наиболее распространенной причиной почечной недостаточности в конечной стадии. Развитие почечных заболеваний способствует высокой смертности среди людей с диабетом.
Поэтому важно выявлять и лечить пациентов с диабетическим ЦП.
II.
Гипергликемия и диабетическая нефропатия
1. Сахар крови и патогенез нефропатии
Гипергликемия является предпосылкой для развития диабетической нефропатии. Гипергликемия опосредует развитие почечных заболеваний через множество сигнальных путей, включая образование конечных продуктов расширенного гликозилирования (AGE), активацию протеинкиназы С (PKC) и стимуляцию путей метаболизма полиолов.
Влияние гипергликемии на почки включает окислительный стресс, стимулирование высвобождения провоспалительных цитокинов и профиброгенного фактора, что приводит к изменению внутрипочечной гемодинамики.
Вместе эти изменения приводят к изменению гломерулярной проницаемости, скорости гломерулярной гиперфильтрации, утолщению гломерулярной фундаментной мембраны и синтезу матрикса гломерулярных тилакоидных клеток, а в конечном итоге к гломерулосклерозу и интерстициальному фиброзу.
2. гипергликемия является целью для лечения
Гипергликемия является важным фактором в профилактике и лечении диабетической нефропатии, а уровень контроля глюкозы в крови тесно связан с возникновением диабетической нефропатии. При диагностированной диабетической нефропатии гликированный белок глюкозы (HbA1c) является достоверным предиктором прогрессирования микроальбуминурии.
Исследования показали, что по мере снижения значений HbA1c? у пациентов с микроальбуминурией и макроальбуминурией также наблюдается соответствующее снижение по сравнению с контролем.
iii.
Ренин-ангиотензиновая система и диабетическая нефропатия
1. локальная активация RAS
Гломерулярная гиперфильтрация является общепризнанным маркером ранней диабетической нефропатии, а РАС — единственным важным фактором, способствующим патофизиологическим изменениям. Ангиотензин II (Ang II), вырабатываемый местными тканями, играет важную роль в гемодинамике. Ang II стимулирует реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах, вызывает вазоконстрикцию в мелких отводящих гломерулярных артериях и повышает давление в гломерулярных капиллярах и их проницаемость.
Местные негемодинамические эффекты включают повышенную продукцию цитокинов, пролиферацию гломерулярных и тубулярных клеток, накопление внеклеточного матрикса и генерацию реактивных форм кислорода. В совокупности эти факторы способствуют прогрессированию диабетической болезни почек.
2. RAS как терапевтическая мишень
Блокирование RAS в настоящее время является основным методом лечения протеинурической диабетической нефропатии. Такой подход не только помогает контролировать кровяное давление, но и оказывает ренопротекторное действие. За последние 20 лет ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) в сочетании с интенсивной терапией по контролю гликемии эффективно изменили почечный прогноз и снизили частоту развития болезни почек в конечной стадии у пациентов с диабетом 1 типа.
Хотя ингибирование RAS эффективно для предотвращения протеинурии у людей с диабетом 2 типа в сочетании с гипертонией, результаты менее устойчивы у людей с диабетом 2 типа с нормальным кровяным давлением. Эффективность ингибирования RAS в качестве первичной профилактической меры у нормотензивных пациентов с диабетом 1 типа неясна.
3. комбинация ингибиторов RAS является спорной
Использование ингибиторов RAS в лечении диабетической нефропатии связано с «выходом альдостерона». Поэтому рассматривается возможность использования комбинации препаратов, ингибирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).
Экспериментальные исследования показали, что ингибиторы АПФ и АРБ обладают синергическим эффектом в снижении артериального давления и подавлении высвобождения ренина. Клинические исследования также показали, что ингибиторы АПФ в сочетании с АРБ демонстрируют определенную клиническую пользу, особенно в плане снижения протеинурии.
Однако два ключевых клинических исследования показали отрицательные результаты как для ингибирования АПФ, так и для двойной блокады АРБ. Несмотря на значительное снижение протеинурии в комбинированной группе, не было отмечено значительного преимущества с точки зрения первичных конечных точек исследования, таких как снижение GFR, ESRD и смерть, и значительное увеличение неблагоприятных исходов, таких как гиперкалиемия и острое повреждение почек.
Прямой ингибитор ренина алискирен в комбинации с АПФ или АРБ также продемонстрировал проблемы с безопасностью и отсутствие пользы с точки зрения почечных исходов. Аналогичные результаты были получены при использовании антагонистов альдостерона в комбинации с ингибиторами АПФ или АРБ.
Некоторые эксперты из Научно-консультативной группы по сердечно-сосудистым вопросам предположили, что терапия двойной блокадой RAS может использоваться у молодых пациентов с заболеванием почек и тяжелой протеинурией без осложнений. Хотя дверь для двойной блокады не закрыта полностью, EMA в настоящее время рекомендует строго избегать этой комбинации в диабетической популяции и у лиц с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.
IV.
Эндотелин и диабетическая нефропатия
1. Эндотелин и почки
Вырабатываемый эндотелиальными клетками вазопрессин эндотелин-1 обладает мощным сосудосуживающим действием и помогает поддерживать баланс натрия и контролировать артериальное давление. Повышенная экспрессия гена эндотелина-1 в почках наблюдается у пациентов с диабетом. Эндотелин-1 также участвует в пролиферации почечных клеток, повреждении подоцитов, накоплении клеточного матрикса и фиброгенезе.
2. Какова роль антагонистов эндотелина?
Экспериментальные исследования показали, что новые препараты, ингибирующие рецептор эндотелина, имеют определенные терапевтические перспективы для улучшения диабетической нефропатии и протеинурии. Селективность рецепторов является ключевым фактором в этих препаратах, и плохо селективные препараты имеют больше побочных эффектов.
Однако клинические данные показывают, что два антагониста эндотелиновых рецепторов a авозентан и атразентан в сочетании с ингибиторами АПФ неэффективны в лечении остаточной протеинурии у пациентов с прогрессирующей протеинурической диабетической нефропатией. Исследования показали, что авозентан усиливает побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, главным образом перегрузку жидкостью и застойную сердечную недостаточность. Авозентан также может вызвать периферический отек.
V.
Натрий и диабетическая нефропатия
1. Почечная реабсорбция натрия/глюкозы — новая терапевтическая мишень?
Увеличение проксимальной канальцевой реабсорбции и инактивация вызванной гипергликемией межгломерулярной обратной связи путем синергического транспорта натрия/глюкозы играют важную роль в развитии гиперфильтрации при диабетической нефропатии. Селективное ингибирование натрий-глюкозного транспортного белка 2 (SGLT2) уменьшает гломерулярную гиперфильтрацию. Даглифлозин показал положительный эффект в улучшении показателей ЭГФР и протеинурии. Однако первичная конечная точка исследования, HbA1c, существенно не изменилась.
2. артериальное давление, натрий и диабетическая нефропатия
Натрий играет важную роль в регулировании кровяного давления, и умеренное сокращение потребления соли может снизить кровяное давление. Международные руководства рекомендуют пациентам с хронической болезнью почек снизить потребление соли. Соль опосредует повреждение почек через влияние на кровяное давление и выделение белка с мочой или оказывает прямое воздействие на почки.
У больных диабетом гиперинсулинемия способствует реабсорбции натрия в дистальных канальцах, повышает активность натрий-глюкозного транспортного белка и ренин-ангиотензиновой системы, что приводит к повышению обменного натрия в организме.
Клинические мета-анализы показали, что умеренное сокращение потребления соли у пациентов с диабетом может снизить артериальное давление и уменьшить протеинурию без влияния на резистентность к инсулину.
Диетическое ограничение потребления натрия также признано в качестве основной вспомогательной терапии, а ограничение потребления натрия усиливает гипопротеинурический эффект ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостерона. Оптимальное потребление соли для диабетиков до сих пор вызывает споры.
Резюме
1. В первичной профилактике диабетической нефропатии роль гликемического контроля неоспорима.
2. ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) и блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) не только снижают артериальное давление, но и оказывают ренопротекторное действие.
3, Неблагоприятные эффекты усиливаются при совместном применении блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), поэтому следует соблюдать осторожность.
4. вмешательства в образ жизни, особенно ограничение пищевого потребления натрия, являются важными дополнительными терапевтическими мерами.