Симвастатин таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача.
Название препарата
Общее название: таблетки симвастатина
Торговое название: Kybixin
Английское название: Simvastatin Tablets
Ханьюй пиньинь：Синьфатирующий пиань
Ингредиенты
Активным ингредиентом этого препарата является симвастатин.
Химическое название: 2,2-диметилмасляная кислота (4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-гидрокси-2,6-диметил-1-нафталенил]этил]тетрагидро-4-гидрокси-2H-пиран-2-он-8-эфир.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C25H38O5
Молекулярная масса: 418,57
【Свойства】.
Данный препарат представляет собой овальные таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Гиперлипидемия
Для пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, гиперлипидемию или смешанную гиперлипидемию, когда диетический контроль и другие нефармакологические методы лечения не являются удовлетворительными, в сочетании с диетическим контролем, этот продукт может использоваться для снижения повышенного общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения холестерина ЛПВП, тем самым снижая холестерин ЛПНП. Холестерин ЛПВП/ЛПНП и соотношение общий холестерин/холестерин ЛПВП.
У пациентов с чистой семейной гиперхолестеринемией он может использоваться в сочетании с диетическим контролем и недиетической терапией для снижения повышенного общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В.
Ишемическая болезнь сердца
У пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с гиперхолестеринемией этот препарат показан для:
Снижение риска смерти.
Снижение риска смерти и несмертельного инфаркта миокарда при ишемической болезни сердца.
для снижения риска инсульта и транзиторной церебральной ишемии
снижение риска процедур реваскуляризации сердца (шунтирование коронарных артерий и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика)
Задержка прогрессирования коронарного атеросклероза, включая уменьшение образования новых поражений и полной закупорки.
Педиатрические пациенты с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
У мальчиков и девочек-подростков в возрасте от 10 до 17 лет (не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в сочетании с диетическим контролем этот препарат может быть использован для снижения общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B.
Спецификация
20 мг
Дозировка]
До начала лечения данным препаратом пациенты должны получать стандартную диету, снижающую уровень холестерина, и продолжать соблюдать ее в течение курса лечения.
Рекомендуемая доза составляет от 5 до 40 мг в день, принимается в виде разовой дозы вечером. Используемая доза должна быть индивидуально подобрана в соответствии с базальным уровнем холестерина ЛПНП, рекомендуемыми терапевтическими целями и реакцией пациента. Корректировка дозы должна проводиться с интервалом в 4 недели или более.
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг или 20 мг в день, принимается в виде разовой дозы вечером. Для пациентов с высоким риском развития ИБС из-за ишемической болезни сердца, диабета, заболеваний периферических сосудов, инсульта или других цереброваскулярных заболеваний рекомендуемая начальная доза составляет 20-40 мг/сут. Для пациентов, которым требуется лишь умеренное снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза составляет 10 мг.
—- Ограничьте использование доз 80 мг/сут.
В связи с повышенным риском возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (особенно в течение первого года применения), доза 80 мг данного препарата ограничена для пациентов, которые применяли его в течение длительного времени (≥ 1 года) и переносили дозу без развития миопатии. У пациентов, которые применяли и переносили 80 мг, если требуется комбинация взаимодействующих препаратов, а препарат противопоказан или комбинация ограничивает дозу, следует перейти на другой статин с меньшим потенциалом лекарственного взаимодействия. Пациентам, которые не достигают целевых показателей холестерина ЛПНП при дозе 40 мг/сут, не следует назначать более высокую дозу, а следует перейти на другую, более эффективную терапию.
—- Сочетание других препаратов
Одновременный прием верапамила, дилтиазема или дронедарона: доза данного препарата не должна превышать 10 мг/сут.
Одновременный прием амиодарона, амлодипина, ранолазина или препаратов, содержащих элбасвир, гразопревир: доза данного препарата не должна превышать 20 мг/сут.
—- Пурекс семейная гиперхолестеринемия
На основании результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая доза данного препарата составляет 40 мг/день в качестве однократной вечерней дозы для пациентов с чистой врожденной семейной гиперхолестеринемией. Данный препарат может использоваться в сочетании с другими методами липидоснижающей терапии (например, обмен плазмы ЛПНП) или самостоятельно, когда эти методы недоступны.
При одновременном приеме ломитапида доза этого препарата не должна превышать 40 мг/сут.
—- Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется корректировка дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, так как продукт не выводится в значительной степени через почки. Однако его следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), начальная доза у таких пациентов должна составлять 5 мг в сутки и тщательно контролироваться.
—- Педиатрические пациенты (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Для педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в день, принимаемая в виде разовой дозы вечером. Рекомендуемый диапазон доз составляет от 10 до 40 мг в день, при этом рекомендуемая максимальная доза составляет 40 мг в день. Используемая доза должна быть индивидуально подобрана в соответствии с рекомендуемыми терапевтическими целями.
—- Китайские пациенты, принимающие липидрегулирующие дозы ниацина или ниацинсодержащих препаратов
У китайских пациентов повышен риск развития миопатии при сочетании симвастатина 40 мг/сут с липидрегулируемыми дозами ниацина или ниацинсодержащих препаратов, поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании симвастатина в дозах более 20 мг с липидрегулируемыми дозами ниацина или ниацинсодержащих препаратов у китайских пациентов. Поскольку риск развития миопатии является дозозависимым, китайским пациентам не следует сочетать дозу симвастатина 80 мг с липидорегулирующей дозой ниацина или ниацинсодержащих препаратов. Причина повышенного риска развития миопатии у китайских пациентов неясна. Неизвестно, приводит ли эта комбинация к повышенному риску развития миопатии у пациентов другого азиатского происхождения.
[Неблагоприятные реакции].
Таблетки симвастатина в целом хорошо переносились, большинство побочных реакций были легкими и преходящими. Менее 2% пациентов в контролируемых клинических исследованиях прекратили прием таблеток симвастатина из-за побочных реакций.
В предмаркетинговых контролируемых клинических исследованиях побочные реакции, которые исследователи считали связанными с приемом препарата (классифицировались как вероятные, вероятные или определенные) и встречались с частотой ≥1%, включали боль в животе, запор и метеоризм; побочные реакции с частотой 0,5-0,9% включали усталость, слабость и головную боль.
Сообщения о миопатии встречаются редко. См. раздел «Предостережения», «Миопатия/рабдомиолиз».
В исследовании HPS в общей сложности 20 536 пациентов получали таблетки симвастатина 40 мг ежедневно (n=10 269) или плацебо (n=10 267) в течение среднего периода наблюдения 5 лет, при этом профиль безопасности в обеих группах был схожим. В этом крупном исследовании регистрировалось только количество серьезных побочных реакций и случаев выхода из исследования из-за побочных эффектов. Доля отказов от приема препарата из-за побочных реакций была одинаковой между двумя группами (4,8% в группе симвастатина и 5,1% в группе плацебо). Частота возникновения миопатии в группе симвастатина составила менее 0,1%. Доля повышенных трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы при повторных анализах) составила 0,21% (n=21) и 0,09% (n=9) в группах симвастатина и плацебо соответственно.
В Северном исследовании выживаемости симвастатина (4S) 4444 пациента получали либо таблетки симвастатина от 20 до 40 мг ежедневно (n=2221), либо плацебо (n=2223) с медианным сроком наблюдения 5,4 года, при этом безопасность и переносимость в обеих группах были одинаковыми.
В ходе неконтролируемых клинических исследований или постмаркетингового применения были зарегистрированы следующие побочные реакции: тошнота, диарея, сыпь, диспепсия, зуд, алопеция, головокружение, судороги мышц, миалгия, панкреатит, сенсорные нарушения, периферическая невропатия, бессонница, депрессия, рвота, анемия, эректильная дисфункция и интерстициальная болезнь легких. В редких случаях возникают рабдомиолиз и гепатит/желтуха, и очень редко — смертельная и несмертельная печеночная недостаточность.
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ) (аутоиммунная миопатия), связанная с применением статинов, отмечалась редко и характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови (симптомы сохраняются после прекращения приема статинов); биопсия мышц показывает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; улучшение наступает при применении иммуносупрессивных средств (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Миопатия/Рабдомиолиз»).
В редких случаях отмечались выраженные синдромы аллергических реакций, включающие один или несколько из следующих симптомов: анафилактические реакции, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, кожный миозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит, артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, гиперемия, одышка и недомогание.
Постмаркетинговый опыт: В зарубежных постмаркетинговых наблюдениях за статинами сообщалось о редких сообщениях о когнитивных нарушениях, проявляющихся в виде потери памяти, провалов в памяти и спутанности сознания, которые в основном являются несерьезными, обратимыми реакциями, которые обычно восстанавливаются после прекращения приема препарата.
Результаты лабораторных исследований
О значительном и стойком повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови сообщалось редко. Сообщалось о повышении уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонения в функциональных анализах печени являются слабыми и преходящими. Сообщалось о повышении уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, происходящей из скелетных мышц (см. раздел «Меры предосторожности»).
В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами сообщалось о гипергликемических реакциях, нарушении толерантности к глюкозе, повышении уровня гликированного гемоглобина, новом начале диабета, ухудшении гликемического контроля, а также о гипогликемических реакциях при применении некоторых статинов.
В отношении симвастатина сообщалось о повышении гликозилированного гемоглобина и глюкозы крови натощак.
Педиатрические пациенты (в возрасте от 10 до 17 лет)
В исследовании, включавшем педиатрических пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=175), безопасность и переносимость группы лечения симвастатином была в целом сходна с таковой в группе лечения плацебо (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»; «Дозировка для детей»).
[Противопоказания].
— Людям с повышенной чувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта
.
—Люди с активным заболеванием печени или необъяснимым стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови.
—Беременные и кормящие женщины (см. Меры предосторожности, Применение у беременных и кормящих женщин).
—В сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, попревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон или кобицистат-содержащие препараты) (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз и Лекарственные взаимодействия).
— В комбинации с гемфибезилом, циклоспорином или даназолом (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз и Лекарственное взаимодействие).
[Внимание].
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин иногда может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, нежности или слабости и сопровождается повышением уровня креатинкиназы (КК) выше верхней границы нормы в 10 раз. Миопатия иногда формирует рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, вторичной по отношению к миоглобинурии, но летальные исходы в результате этого заболевания редки. Риск развития миопатии повышается при высоком уровне ингибиторов HMG-CoA редуктазы в плазме крови (т.е. при повышенном уровне симвастатина в крови по сравнению с симвастатиновой кислотой), возможно, отчасти потому, что взаимодействующие препараты вмешиваются в метаболизм симвастатина и/или пути его транспортировки (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Предрасполагающими факторами, вызывающими миопатию, являются пожилой возраст (≥65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и почечная недостаточность.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе данных клинических испытаний симвастатин принимали 41 413 пациентов. Средний период наблюдения за 24 747 (приблизительно 60%) из этих исследований составил не менее 4 лет, а частота возникновения миопатии составила приблизительно 0,03%, 0,08% и 0,61% для 20, 40 и 80 мг/день соответственно. В этих испытаниях пациенты находились под тщательным наблюдением, и определенные лекарственные взаимодействия были исключены.
В клиническом исследовании, включавшем 12 064 пациента с историей инфаркта миокарда и средним сроком наблюдения 6,7 лет, частота возникновения миопатии составила приблизительно 1,0% у пациентов, получавших симвастатин 80 мг/день, по сравнению с 0,02% у пациентов, получавших 20 мг/день. Частота возникновения рабдомиолиза составила приблизительно 0,4% у пациентов, получавших симвастатин 80 мг/день, по сравнению с 0% у пациентов, получавших 20 мг/день. Примерно в половине случаев рабдомиолиз возникал в течение 1-го года лечения. В каждый последующий год лечения частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,1%.
У пациентов, получающих симвастатин 80 мг, риск развития миопатии выше по сравнению с пациентами, получающими другие статины с аналогичным эффектом снижения уровня ЛПНП.
Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином или увеличивающих дозу симвастатина, следует предупредить о риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, и рекомендовать им незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, нежности или мышечной слабости. Если диагностирована или подозревается миопатия, симвастатин следует немедленно отменить. Наличие этих симптомов и уровень CK, превышающий верхнюю границу нормы в 10 раз, указывает на развитие миопатии. В большинстве случаев мышечные симптомы и повышенный уровень CK могут быть сняты, если пациент быстро прекращает лечение (см. раздел «Нежелательные реакции»). Регулярное измерение CK может быть рассмотрено у пациентов, начинающих терапию симвастатином или принимающих возрастающие дозы. такой мониторинг не обязательно предотвращает миопатию.
Большинство пациентов, у которых развивается рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имеют сложную историю болезни. В анамнезе — почечная недостаточность, обычно вызванная длительным диабетом. Такие пациенты должны находиться под более тщательным наблюдением. Терапия симвастатином может быть приостановлена на несколько дней перед выборной серьезной операцией и в случае любого серьезного медицинского или хирургического заболевания.
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин 40 мг/день (медиана наблюдения 3,9 года), частота возникновения миопатии составила приблизительно 0,05% у некитайских пациентов (n=7367) по сравнению с 0,24% у китайских пациентов (n=5468). Однако в данном клиническом исследовании оценивались только пациенты китайского происхождения в азиатской популяции, поэтому при назначении симвастатина пациентам азиатского происхождения следует соблюдать осторожность и использовать самую низкую необходимую дозу.
Лекарственное взаимодействие
Риск миопатии/рабдомиолиза может быть повышен при сочетании симвастатина с
Препараты, для которых противопоказана данная комбинация
Сильные ингибиторы CYP3A4: Противопоказана комбинация препаратов, перечисленных в инструкции как обладающие сильным ингибирующим действием на CYP3A4 в терапевтических дозах (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, попривир, теларевир, нефазодон или препараты, содержащие кобицистат). Если в краткосрочной перспективе неизбежно потребуется лечение сильным ингибитором CYP3A4, приостановите терапию симвастатином на время этого лечения (см. раздел «Противопоказания»; «Лекарственное взаимодействие»).
.
Гемфибезил, циклоспорин или даназол: сочетание симвастатина с этими препаратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»; «Лекарственное взаимодействие»).
Другие препараты
Фузидовая кислота: одновременное лечение симвастатином пациентов, получающих фузидовую кислоту, может повысить риск развития миопатии/рабдомиолиза
(см. раздел «Лекарственное взаимодействие», «Другие лекарственные взаимодействия», «Фармакокинетика»). Комбинация фузидовой кислоты не рекомендуется во время терапии симвастатином. Для пациентов, которым требуется системное применение фузидовой кислоты, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема симвастатина на весь период приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда системное применение фузидовой кислоты должно быть длительным, например, для лечения серьезной инфекции, необходимость сочетания симвастатина с фузидовой кислотой должна анализироваться конкретно для каждого пациента и рассматриваться под тщательным медицинским наблюдением.
Другие бетаблокаторы: Следует соблюдать осторожность при совместном назначении других бетаблокаторов, кроме гемфибезила и симвастатина, поскольку оба эти препарата могут вызывать миопатию при самостоятельном применении. Риск развития миопатии повышается при сочетании этих двух препаратов. Необходимо тщательно взвесить преимущества использования и риски.
Амиодарон, амлодипин или ранолазин: доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, принимающих амиодарон, амлодипин или ранолазин в комбинации.
Верапамил, дилтиазем или дронедарон: доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, принимающих комбинированный верапамил, дилтиазем или дронедарон.
Ломитапид: У пациентов с HoFH, принимающих одновременно ломитапид и симвастатин, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. раздел «Лекарственное взаимодействие», «Другие лекарственные взаимодействия»).
Промежуточные ингибиторы CYP3A4: Пациенты, принимающие препараты, указанные в инструкции как умеренные ингибиторы CYP3A4, подвержены повышенному риску развития миопатии при совместном применении с симвастатином, особенно в более высоких дозах. Корректировка дозы симвастатина необходима, если симвастатин сочетается с умеренно мощным ингибитором CYP3A4.
Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP): комбинация ингибиторов BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению риска развития миопатии из-за повышения уровня симвастатина в крови, поэтому необходима корректировка дозы симвастатина.
Исследования симвастатина в комбинации с элбасвиром и гразопревиром отсутствуют; доза симвастатина не должна превышать 20 мг/день у пациентов, принимающих элбасвир или гразопревир в комбинации (см. раздел «Лекарственное взаимодействие», «Другие лекарственные взаимодействия»).
Ниацин (≥1 г/сут): случаи миопатии/рабдомиолиза наблюдались при сочетании симвастатина с липидорегулирующими дозами (³1 г/сут) ниацина. В клиническом исследовании (медиана наблюдения 3,9 года) пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с хорошо контролируемым уровнем ЛПНП-С, получавших симвастатин 40 мг/сут с 10 мг эзетимиба или без него, результаты показали отсутствие увеличения пользы для сердечно-сосудистых исходов при добавлении липидорегулирующей дозы (≥1 г/сут) ниацина. Поэтому при сочетании симвастатина с ниацином следует тщательно взвесить пользу от комбинации с потенциальными рисками. Кроме того, в этом исследовании частота возникновения миопатии у пациентов китайского происхождения, получавших симвастатин 40 мг или эзетимиб симвастатин 10/40 мг, составила приблизительно 0,24%, по сравнению с 1,24% у пациентов китайского происхождения, получавших симвастатин 40 мг или эзетимиб симвастатин 10/40 мг в сочетании с ларопипрантом ниацин пролонгированного высвобождения 2 г/40 мг. Однако в данном клиническом исследовании оценивались только пациенты китайского происхождения в азиатской популяции, и, поскольку частота развития миопатии была выше у пациентов китайского происхождения, чем у некитайских пациентов, применение данного препарата в сочетании с липидорегулирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина не рекомендуется в азиатской популяции (см. раздел «Лекарственное взаимодействие», «Другие лекарственные взаимодействия»).
Печеночная недостаточность
Стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз (в 3 раза выше верхней границы нормы) наблюдалось примерно у 1% взрослых пациентов, получавших симвастатин в клинических исследованиях. После прерывания или прекращения приема у таких пациентов уровень трансаминаз обычно медленно снижается до уровня, предшествовавшего лечению. Повышение трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими признаками или симптомами, не было признаков аллергии, а у части этих пациентов до лечения симвастатином были аномальные результаты анализов функции печени и/или употребление большого количества алкоголя.
В исследовании Nordic Simvastatin Survival Study количество пациентов с более чем одним повышением трансаминаз выше трехкратной верхней границы нормы в течение всего периода исследования существенно не отличалось между группами симвастатина и плацебо [14 (0,7%):12 (0,6%)]. Частота однократных повышений SGPT (ALT) до 3 раз выше верхней границы нормы в группе симвастатина была значительно выше в первый год исследования (20:8, p=0,023), но в дальнейшем не была значимой. Повышение уровня трансаминаз привело к прекращению лечения у 8 пациентов в группе лечения симвастатином (n=2221) и у 5 пациентов в группе плацебо (n=2223). 1986 пациентов, получавших симвастатин в исследовании 4S, имели нормальные показатели функциональных проб печени (ФПП) на исходном уровне, и только у 8 (0,4%) пациентов в течение 5,4 лет (средний период наблюдения) уровень трансаминаз последовательно превышал верхнюю границу нормы в 3 раза и/или прекратили лечение из-за повышения трансаминаз. трансаминаз был отменен из-за повышенного уровня аминотрансфераз. Начальная доза симвастатина составляла 20 мг у всех пациентов в этом исследовании, из которых 37% были скорректированы до 40 мг в течение курса лечения.
В 2 контролируемых клинических исследованиях, включавших 1105 пациентов, частота связанных с приемом препарата стойких повышений печеночных трансаминаз в течение 6 месяцев составила 0,7% и 1,8% в группах доз 40 мг и 80 мг соответственно.
В исследовании HPS 20 536 пациентов были рандомизированы на прием симвастатина 40 мг ежедневно или плацебо, и частота повышения уровня трансаминаз выше верхней границы нормы в 3 раза составила 0,21% и 0,09% в группах симвастатина и плацебо, соответственно.
Перед началом лечения и в дальнейшем при наличии клинических показаний рекомендуется проводить исследования функции печени. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови, для которых необходимо быстро провести повторные измерения и в дальнейшем увеличить частоту проведения тестов функции печени. Если уровень аминотрансфераз имеет тенденцию к повышению, особенно если он повышается до 3-кратного верхнего предела нормы и не снижается, препарат следует отменить. Следует отметить, что аланин-аминотрансфераза может быть мышечного происхождения, поэтому аланин-аминотрансфераза с повышенной креатинкиназой может указывать на миопатию (см. меры предосторожности, Миопатия/Рабдомиолиз).
Было очень мало постмаркетинговых сообщений о смертельных и несмертельных случаях печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение статинами, включая данный препарат. Если во время лечения данным препаратом возникло тяжелое поражение печени с клиническими признаками и/или гипербилирубинемия, или желтуха, немедленно прекратите его прием. Если возбудитель не выявлен, не наносите продукт повторно.
С осторожностью применять у пациентов, употребляющих большое количество алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Симвастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени или повышенным уровнем трансаминаз неизвестного происхождения.
Как и в случае с другими липидоснижающими препаратами, после лечения симвастатином отмечалось умеренное (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения появляются вскоре после начала терапии симвастатином, но часто носят временный характер, не связаны с какими-либо симптомами и не требуют прерывания терапии.
Офтальмологическое обследование
Частота помутнения хрусталика увеличивается с возрастом, даже при отсутствии какой-либо лекарственной терапии. Долгосрочные клинические исследования показали, что симвастатин не оказывает неблагоприятного воздействия на хрусталик человека.
Для беременных и кормящих женщин
Беременные женщины
Этот продукт противопоказан женщинам во время беременности.
Данные о безопасности применения симвастатина у женщин во время беременности отсутствуют. Контролируемые клинические испытания симвастатина у беременных женщин не проводились. Также в редких случаях сообщалось о врожденных дефектах, вызванных применением HMG-CoA во время беременности. Однако в ходе ретроспективного анализа примерно 200 пациенток, которые использовали симвастатин или другие близкие по действию ингибиторы ГМГ-КоА в течение первого триместра беременности, было установлено, что частота врожденных дефектов была такой же, как и в общей популяции. Количество пациентов в этой ретроспективе позволило статистически исключить, что частота врожденных дефектов была не более чем в 2,5 раза или выше, чем в целом.
Хотя нет четких доказательств того, что применение симвастатина у беременных женщин приводит к увеличению частоты врожденных дефектов, симвастатин снижает уровень мевалоната (предшественника биосинтеза холестерина) в организме плода. Атеросклероз — это хронический процесс, поэтому прекращение приема липидопонижающих препаратов во время беременности мало влияет на долгосрочные результаты лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому данный препарат противопоказан женщинам во время беременности, женщинам, которые готовятся к беременности или могут забеременеть. Применение данного препарата следует приостановить во время беременности (см. противопоказания).
Женщины, которые кормят грудью
Неизвестно, выделяется ли симвастатин и его метаболиты через человеческое молоко. Поскольку многие лекарства выделяются через человеческое молоко и из-за возможности серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие этот препарат, не должны кормить грудью (см. «Противопоказания»).
Применение у детей
Безопасность и эффективность симвастатина у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была оценена в контролируемом исследовании у мальчиков и девочек подросткового возраста (не менее 1 года после менархе). Нежелательные явления у пациентов в группе, получавшей симвастатин, в целом были схожи с таковыми в группе плацебо. Исследования с дозами более 40 мг в данной популяции не проводились. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было обнаружено существенного влияния симвастатина на рост или половое созревание у юношей и девушек, а также на продолжительность менструального цикла у девушек-подростков (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ; ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ РЕАКЦИЯМИ).
При лечении симвастатином женщин-подростков рекомендуется использовать соответствующие методы контрацепции (см. раздел «Противопоказания»; «Меры предосторожности»; «Применение у беременных и кормящих женщин»). Симвастатин не изучался у пациентов младше 10 лет и у девочек до начала менструации.
[Гериатрическая дозировка].
В контролируемых клинических исследованиях симвастатина у пожилых пациентов (> 65 лет) эффект снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП был аналогичен результатам в других популяциях, и не наблюдалось значительного увеличения общей частоты побочных реакций и аномальных лабораторных тестов. Однако в клиническом исследовании, в котором пациенты получали симвастатин 80 мг/день, риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, был относительно выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чем у тех, кто моложе 65 лет.
[Лекарственное взаимодействие].
Потенциальное взаимодействие с ингибиторами HMG Co-A редуктазы может происходить по нескольким механизмам. Препараты или растительные средства, ингибирующие определенные ферменты (например, CYP3A4) и/или белки-транспортеры (например, OATP1B), могут повышать уровень симвастатина и симвастатиновой кислоты в крови, что приводит к увеличению риска развития миопатии/рабдомиолиза.
Для получения дополнительной информации о потенциальных взаимодействиях с симвастатином и/или изменениях ферментов, механизмах транспортировки и корректировке дозировки и режима приема ознакомьтесь с информацией о назначении всех совместно принимаемых препаратов.
Лекарственные противопоказания
Комбинации следующих препаратов противопоказаны.
Сильные ингибиторы CYP3A4.
Симвастатин метаболизируется CYP3A4, но не обладает ингибирующей активностью CYP3A4; поэтому он не влияет на плазменные концентрации других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 (см. ниже) повышают риск развития миопатии за счет снижения выведения симвастатина. Комбинации препаратов, перечисленных в инструкции как оказывающие сильное ингибирующее действие на CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, попривир, теларевир, нефазодон или препараты, содержащие кобицистат), запрещены (см. раздел «Противопоказания; меры предосторожности, миопатия/рабдомиолиз»).
Гемфибезил, циклоспорин или даназол: комбинация с симвастатином противопоказана (см. раздел «Противопоказания»; «Меры предосторожности», «Миопатия/рабдомиолиз»).
Другие лекарственные взаимодействия
Другие бетаблокаторы: комбинации других бетаблокаторов, кроме гемфибезила, повышают риск развития миопатии; следует тщательно взвешивать пользу и риск при их сочетании.
Амиодарон: риск миопатии/рабдомиолиза может быть повышен при сочетании амиодарона с симвастатином
(см. раздел «Дозировка»; «Меры предосторожности», «Миопатия/рабдомиолиз»).
Блокаторы кальциевых каналов: риск развития миопатии/рабдомиолиза может быть повышен при сочетании верапамила, дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. раздел «Дозировка; Меры предосторожности; Миопатия/рабдомиолиз»).
Ломитапид: риск развития миопатии/рабдомиолиза может быть повышен у пациентов, принимающих комбинацию ломитапида и симвастатина (Дозировка и применение; Меры предосторожности, лекарственные взаимодействия).
Ингибиторы CYP3A4 промежуточного действия: у пациентов, принимающих препараты, указанные в инструкции как обладающие умеренным ингибирующим действием на CYP3A4, может быть повышен риск развития миопатии при комбинированном приеме симвастатина, особенно в более высоких дозах.
Ингибиторы белка-транспортера OATP1B1: Симвастатиновая кислота является субстратом белка-транспортера OATP1B1. При совместном применении с ингибиторами белка-транспортера OATP1B1 может вызвать повышение концентрации симвастатина в плазме крови и увеличить риск развития миопатии.
Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP): симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера BCRP, и комбинация ингибиторов BCRP (например, элбасвир и гразопревир) приведет к повышению концентрации симвастатина в плазме крови, тем самым увеличивая риск развития миопатии. Корректировка дозы симвастатина необходима пациентам, которые совместно принимают симвастатин с элбасвиром или гразопревиром (см. раздел «Дозировка»; «Меры предосторожности, другие препараты»).
Ниацин (≥1 г/сут): случаи миопатии/рабдомиолиза наблюдались при сочетании симвастатина с липидрегулирующими дозами ниацина (≥1 г/сут) (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Фузидовая кислота: комбинированный прием фузидовой кислоты может повысить риск развития миопатии/рабдомиолиза (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз; Фармакокинетика).
Колхицин.
Сообщалось, что комбинация колхицина и симвастатина может вызвать миопатию и рабдомиолиз у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами, которые совместно принимают эти препараты.
Другие взаимодействия
Грейпфрутовый сок содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить плазменный уровень лекарств, метаболизируемых CYP3A4. Эффект от регулярного употребления (250 мл в одном стакане ежедневно) небольшой (13% увеличение ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы в плазме крови, измеряемой по площади под кривой «концентрация-время») и не является клинически значимым. Однако большие количества значительно повышают активность ингибитора HMG-CoA редуктазы в плазме крови, поэтому во время лечения симвастатином следует избегать приема грейпфрутового сока (см. меры предосторожности, миопатия/рабдомиолиз).
Производные кумарина
В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев и еще одного пациента с гиперхолестеринемией ежедневный прием 20-40 мг симвастатина умеренно повышал антикоагулянтный эффект антикоагулянтов на основе кумарина, измеряемый по международному нормализованному отношению (МНО) протромбинового времени, с 1,7 до 1,8 секунды на исходном уровне в группе здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 секунды. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует измерять до начала приема симвастатина и часто в начале лечения, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени пациентам следует рекомендовать регулярно контролировать протромбиновое время во время приема антикоагулянтов на основе кумарина. Эти действия следует повторить при изменении дозы симвастатина или при прекращении приема препарата. У пациентов, не принимающих антикоагулянты на основе кумарина, кровотечения или изменения протромбинового времени не связаны с приемом симвастатина.
Дигоксин
Одно исследование показало, что одновременный прием дигоксина и симвастатина привел к незначительному повышению уровня дигоксина в крови. При совместном приеме дигоксина и симвастатина следует контролировать уровень дигоксина в крови.
Передозировка]
Сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Передозировка обычно лечится обычными мерами.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Симвастатин является пролекарством, которое после приема гидролизуется до активной формы бета-гидроксикислоты, симвастатиновой кислоты. Симвастатин является специфическим ингибитором HMG-CoA редуктазы, которая действует как лимитирующий фермент биосинтеза холестерина и катализирует превращение HMG-CoA в мевалонат. Симвастатин снижает концентрацию липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и триглицеридов (TG) в плазме крови и повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) в плазме крови.
Токсикологические исследования
Токсичность центральной нервной системы (ЦНС): Симвастатин 180 мг/кг/день (примерно в 12 раз или более превышает человеческую дозу 80 мг/день на основе экстраполяции уровня воздействия), принимаемый перорально собакам в течение 14 недель, показал дегенерацию зрительного нерва.
Дозозависимый эффект от 60 мг/кг/день (примерно в 30 раз или больше максимальной рекомендуемой дозы для человека, основанной на общей ингибирующей активности фермента) химически схожего с симвастатином препарата наблюдался у собак при пероральном введении в виде дегенерации зрительного нерва (валлеровская дегенерация ретинально-кератоцитарных (нервных) волокон). Симвастатин 180 мг/кг/день, даваемый перорально собакам в течение 14 недель, показал валлерианоподобную дегенерацию и окрашивание ганглиозных клеток сетчатки в вестибулярной (ушной) улитке, что привело к среднему уровню препарата в плазме крови, аналогичному уровню при приеме 60 мг/кг/день.
Поражение сосудов ЦНС: Симвастатин, перорально даваемый собакам в дозах до 360 мг/кг/день (примерно в 14 раз или более 80 мг/день для человека, исходя из уровней воздействия), ассоциировался с периваскулярным кровоизлиянием и отеком, инфильтрацией периваскулярной щели мононуклеарными клетками, отложением фибрина в периваскулярной щели и некрозом мелких сосудов, и подобные поражения сосудов ЦНС наблюдались при применении аналогичных препаратов.
Симвастатин 50 и 100 мг/кг/день (примерно в 22 и 25 раз больше, чем 80 мг/день у человека, соответственно, на основе экстраполяции уровней воздействия) перорально вводился самкам крыс в течение 2 лет, а также 90 мг/кг/день (19 раз) в течение 3 месяцев и 50 мг/кг/день (5 раз) в течение 2 лет собакам, у животных наблюдалась катаракта.
Генотоксичность.
Симвастатин показал отрицательные результаты в тесте на микробную мутагенность (Эймса) для активации метаболизма в печени крыс или мышей с симвастатином или без него, тесте на повреждение генетического материала в гепатоцитах крыс, тесте на мутацию клеток млекопитающих V-79 вперед и тесте на аберрацию хромосом клеток CHO, а также в тесте на микроядерность мышей in vivo.
Репродуктивная токсичность.
Снижение фертильности наблюдалось у самцов крыс, получавших повторные пероральные дозы симвастатина 25 мг/кг в течение 34 недель (примерно в 4 раза больше, чем 80 мг/день для человека, исходя из экстраполированных уровней воздействия), но в последующем 11-недельном испытании токсичности у самцов крыс, получавших повторные дозы симвастатина 25 мг/кг, не наблюдалось значительного нарушения фертильности вплоть до полного цикла сперматозоидов, включая созревание эпидидимы, и не наблюдалось значительного снижения фертильности яичек. Гистопатологические изменения не были очевидны, но дегенерация сперматогенных канальцев (некроз и потеря сперматогенных эпителиальных клеток) наблюдалась при дозе 180 мг/кг (примерно в 22 раза выше человеческого уровня 80 мг/день на основе экстраполяции воздействия). У собак многократное введение симвастатина в дозе 10 мг/кг (что примерно в два раза превышает уровень воздействия 80 мг/день у человека) было связано с атрофией яичек, снижением сперматогенеза, дегенерацией сперматоцитов и образованием гигантских клеток, клиническая значимость которых неясна.
У беременных крыс и кроликов, получавших симвастатин 25 мг/кг и 10 мг/кг (примерно в 3 раза больше, чем у человека) перорально, не наблюдалось значительных отклонений в росте и развитии эмбриона-плода, но при применении других структурно сходных статинов у крыс и кроликов наблюдались пороки развития скелетных мышц у потомства. У крыс, получавших 60 мг/кг/день активного гидроксилированного метаболита симвастатина перорально, наблюдалось снижение массы тела матери, увеличение эмбрионального поглощения и увеличение пороков развития скелетных мышц. Последующие аналогичные испытания показали, что рассасывание эмбрионов и деформация скелетных мышц происходили только у грызунов и были связаны с материнской токсичностью (повреждение преджелудков с потерей веса).
Канцерогенность.
У мышей, получавших симвастатин 25, 100 и 400 мг/кг/день перорально в течение 72 недель, средний уровень препарата в плазме крови приблизительно в 1, 4 и 8 раз превышал человеческую дозу 80 мг/день, соответственно, а частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы была смоделирована как повышенная у самок, получавших высокую дозу, и самцов, получавших среднюю и высокую дозу, с максимальной частотой 90% у самцов, и печеночных аденом у самок в группах со средней и высокой дозой. Частота аденом в печени была увеличена в группах средних и высоких доз, а частота аденом в железе Хардера (глазная железа грызунов) была увеличена в группе высоких доз, при этом в группе 25 мг/кг не было обнаружено никаких признаков опухолевого воздействия. В независимом 92-недельном исследовании канцерогенности на мышах не было обнаружено никаких признаков опухолеродного эффекта в группе 25 мг/кг (приблизительно эквивалентно 80 мг/день для человека на основе экстраполированных уровней воздействия).
В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах частота возникновения аденом фолликулярных клеток щитовидной железы значительно увеличилась у самок в группе с дозой 25 мг/кг при уровне воздействия, приблизительно в 11 раз превышающем дозу для человека 80 мг/день.
В другом 2-летнем испытании канцерогенности на крысах частота возникновения гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы увеличилась в группах доз 50 и 100 мг/кг (у самок в обеих группах доз и у самцов в группе высоких доз), частота возникновения аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы значительно увеличилась у самцов и самок в обеих группах доз, а частота возникновения карциномы фолликулярных клеток щитовидной железы увеличилась у самок в группе доз 100 мг/кг. Повышенная частота возникновения опухолей щитовидной железы была аналогична таковой у других препаратов класса статинов, составляя приблизительно в 7 и 15 раз (мужчины) и в 22 и 25 раз (женщины) от уровня воздействия на плазму 80 мг/день у людей, соответственно.
Фармакокинетика]
Симвастатин обладает высокой избирательностью к печени после перорального приема, и его концентрация в печени значительно выше, чем в других нецелевых тканях. Большая часть симвастатина подвергается обширной абсорбции в печени, действуя в первую очередь в печени, и впоследствии выводится через желчь. Только менее 5% дозы действующего вещества симвастатина обнаруживается на периферии, а 95% связывается с белками плазмы.
Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием дилтиазема привел к 2,7-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты, предположительно вызванному ингибированием CYP3A4 (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием амлодипина привел к увеличению воздействия симвастатиновой кислоты в 1,6 раза (см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Фармакокинетическое исследование показало, что 2 г однократной дозы ниацина пролонгированного высвобождения в комбинации с симвастатином 20 мг приводили к увеличению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и Cmax концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Конкретный путь печеночного метаболизма фузидовой кислоты неизвестен, но предполагается взаимодействие между фузидовой кислотой и ингибиторами HMG-CoA редуктазы, метаболизируемыми CYP3A4 (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Хранение]
Запечатайте и храните при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид твердые фармацевтические ламинированные твердые таблетки, фармацевтическая алюминиевая фольга, 7 таблеток х 1 пластина/коробка, 14 таблеток х 1 пластина/коробка, 14 таблеток х 2 пластины/коробка.
[Дата истечения срока действия].
24 месяца
【Стандарт исполнения】.
【Номер разрешения】
Государственный препарат Квази-Зи H20000009
Производитель
Название компании: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 800 Восточный проспект Синьчан, улица Юлин, уезд Синьчан, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс: 312500
Горячая линия продаж: (0575)86096832
Телефон для подачи жалоб: (0575)86098209
Номер факса: (0575)86096898
Web
Адрес: www.jingxinpharm.com