Диффузные интрапаренхимальные глиомы (ДИПГ) возникают вентрально в понтинном мозге и развиваются в течение определенного периода времени у детей, что позволяет предположить, что заболевание может быть связано с нейрональными стволовыми клетками, которые могут дифференцироваться в нейронные или глиальные клетки. Нейральные стволовые клетки присутствуют в субвентрикулярном канале боковых желудочков и также являются «опухолевыми стволовыми клетками». Подобные нейрональные стволовые клетки могут также присутствовать в третьем и четвертом желудочках и участвовать в формировании ДИПГ. В этом исследовании мы использовали образец понтинной глиомы, полученный при аутопсии, для создания клеточной линии и обнаружили, что источником опухоли могут быть нейрональные стволовые клетки в вентральной части понтинного мозга и что сигнальный путь Hedgehog участвует в развитии DIPGs. 1. Распределение нейральных стволовых клеток в стволе мозга Было установлено, что в постнатальном стволе мозга человека существуют два различных типа нестин-положительных клеток: расположенные в желудочках четырех желудочков. Субканаликулярно и вентрально к понтинному мозгу. Нейральные стволовые клетки, расположенные в понтоцеребруме, имели удлиненные выступы с биполярным распределением, а также были положительны на маркер нейральных стволовых клеток белок виментин, но не экспрессировали глиальный кислый белок (GFAP). Почти половина клеток была положительной для Olig2. В младенчестве эти клетки преимущественно распределены вентрально в стволе мозга, заметно уменьшаясь в возрасте 2 лет, с заметным увеличением распределения этих клеток вентрально в понтинном мозге в возрасте 5-7 лет, достигая пика в возрасте 6 лет. Второй пик вентральных нестин-позитивных клеток в понтинном мозге совпадает с возрастом предрасположенности к ДПИГ. 2. активация Hh-пути и дифференцировка нейральных стволовых клеток коррелируют Субвентрикулярные нейральные стволовые клетки четырех желудочков у мышей похожи на человеческие, но вентральный понтоцеребеллярный нестин и белок волнового филамента позитивные клетки встречаются редко, а Olig2-позитивные клетки более распространены, и эти клетки демонстрируют другие характеристики примитивных клеток. Дифференцировка этих стволовых клеток может быть стимулирована путем активации Hh-пути. Эти стволовые клетки начинают появляться в вентральной части ствола мозга через 14 дней после рождения у животных и постепенно увеличиваются, достигая к 21 дню в три раза большего количества, чем в 14 дней, — период времени, который по стадии развития соответствует 5-7 годам у детей. Наблюдение за животными с медуллобластомой при активации Hh-пути выявило значительно более раннее увеличение количества нейральных стволовых клеток вентральнее ствола мозга. Количество нейральных стволовых клеток вентральнее ствола мозга было значительно снижено через 21 день после рождения. Это указывает на то, что путь Hh способствует развитию нейральных стволовых клеток. 3. корреляция между клетками диффузной глиомы и нейральными стволовыми клетками в вентральной части понтинного мозга Опухоли DIPGs (ВОЗ III, мезенхимальная астроцитома) с высокой экспрессией нестина и GFAP были использованы у 5-летних пациентов. Культивируя эти опухолевые клетки, можно сформировать опухолевые нейросферы, аналогично формированию нейросфер нейральными стволовыми клетками. Децидуализированные опухолевые клетки могут снова образовывать нейросферы (вторичные нейросферы). Когда эти опухолевые клетки были введены в боковые и четырехжелудочковые желудочки обнаженных мышей, опухоли показали инвазивный рост. У животных, введенных в боковые желудочки, опухоли росли вокруг желудочков, в мозге и даже в мозжечке; у животных, введенных в четыре желудочка, опухоли вторгались в мозжечок и ствол мозга, напоминая проявление инвазивных опухолей ствола мозга. Роль Hh пути в ДИПГ В исследовании была обнаружена экспрессия рецепторной системы Hh пути в опухолях ствола мозга. Антагонисты Hh пути значительно снижали образование вторичных нейросфер в опухолевых клетках (снижение на 67%, p<0,001); повышение активности Hh пути приводило к значительному увеличению образования вторичных нейросфер (200%, p<0,05). Это исследование позволяет предположить, что ДИПГ могут происходить из нейрональных стволовых клеток в вентральной части ствола мозга и что система путей Hh, способствующая развитию стволовых клеток, может быть вовлечена в возникновение и развитие ДИПГ.